藥物工程
關(guān)注創(chuàng)建者：匿名 創(chuàng)建時(shí)間：2022-01-20
藥物工程的實(shí)例教程
實(shí)體腫瘤內(nèi)因有限的血管分布、致密的細(xì)胞外基質(zhì)以及弱酸性環(huán)境等不利因素，導(dǎo)致抗腫瘤藥物在瘤內(nèi)的富集和滯留效率低下。納米載體能顯著增強(qiáng)抗腫瘤藥物的溶解性和血液循環(huán)時(shí)間，以及具有改善藥物體內(nèi)分布等優(yōu)勢(shì)。然而，據(jù)統(tǒng)計(jì)僅有0.7%左右的納米藥物能被有效遞送至腫瘤部位，雖然在降低藥物毒副作用等方面得到了改良，但如何大幅度提高納米藥物在腫瘤病灶的富集和滯留仍然面臨挑戰(zhàn)。
與藥物分子和納米顆粒不同，細(xì)菌可以活躍地游離血管系統(tǒng)并深入腫瘤組織深處，并且能借助腫瘤組織的乏氧區(qū)域以及免疫抑制環(huán)境長期定植于腫瘤內(nèi)部。因此，細(xì)菌為瘤內(nèi)藥物遞送及滯留提供了機(jī)遇。基于此，上海交通大學(xué)劉盡堯團(tuán)隊(duì)報(bào)道了基于工程菌的實(shí)體瘤內(nèi)聯(lián)合藥物的時(shí)空可控分布，可重編程免疫抑制微環(huán)境以優(yōu)化抗腫瘤功效。
研究人員通過聯(lián)合基因工程和高分子化學(xué)手段，同時(shí)對(duì)細(xì)菌內(nèi)外進(jìn)行修飾，使細(xì)菌胞內(nèi)負(fù)載光熱黑色素分子的同時(shí)表面通過多巴胺原位聚合錨定免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1抗體。由于能夠充分定植于缺氧的瘤內(nèi)環(huán)境中，細(xì)菌在離體腫瘤組織和小鼠在體腫瘤內(nèi)均實(shí)現(xiàn)了光熱試劑和 PD-1 抗體均勻且持久的分布。值得一提的是，黑色素的時(shí)空可控分布提供了較長的治療窗口期，可通過激光輻照重復(fù)產(chǎn)生適度且均勻的熱量，以誘導(dǎo)強(qiáng)有力的熱觸發(fā)抗腫瘤免疫。與瘤內(nèi)分布均勻且滯留持久的PD-1抗體相結(jié)合，雙重修飾的細(xì)菌可實(shí)現(xiàn)雙重免疫激活效應(yīng)，協(xié)同重編程腫瘤免疫微環(huán)境。研究人員在小鼠皮下和原位乳腺癌模型中證明了這種方法的治療潛力，在抑制腫瘤生長和延長存活期方面均具有顯著優(yōu)勢(shì)。
展開 4月29日，國際期刊《德國應(yīng)用化學(xué)》（Angewandte Chemie International Edition）（IF=12.959）在線發(fā)表了華中科技大學(xué)生命學(xué)院、國家納米藥物工程技術(shù)研究中心張春教授課題組的關(guān)于手性多孔聚合物的研究進(jìn)展，論文題目為“Triptycene-based Chiral Porous Polyimides for Enantioselective Membrane Separation”。
手性分子通常在生物學(xué)和藥理學(xué)上表現(xiàn)出不同的活性，因此關(guān)于手性分離的研究一直以來都被廣泛關(guān)注。近年來，膜分離技術(shù)因其簡(jiǎn)單、低能耗的特點(diǎn)而被用來進(jìn)行手性分離的研究。然而，膜的手性選擇性和透過率之間的矛盾限制了膜分離技術(shù)在手性分離中的應(yīng)用。手性多孔聚合物薄膜的手性和多孔特性不僅保證了透過率，還提升了手性選擇性，為解決手性膜分離的選擇性和透過率之間的矛盾提供了新的可能。
張春教授課題組長期從事有機(jī)多孔材料的合成及其應(yīng)用研究。在此工作中，利用手性三蝶烯為構(gòu)筑單元，合成了手性多孔聚酰亞胺（R-FTPI與S-FTPI），并制備了相應(yīng)的手性分離膜。此手性膜對(duì)消旋的聯(lián)萘酚、萘乙醇和扁桃酸具有良好的手性分離效果。
華中科技大學(xué)生命學(xué)院博士生張清璞、博士后王震博士、本科生張哲聞為論文共同第一作者，華中科技大學(xué)生命學(xué)院張春教授為論文通訊作者。生命學(xué)院碩士翟天龍、陳靜靜、博士生馬輝參與了部分工作。論文完成過程中，化學(xué)與化工學(xué)院譚必恩教授給予了有建設(shè)性的意見和指導(dǎo)。
展開 外源基因的拷貝數(shù) 外源基因的表達(dá)效率 表達(dá)產(chǎn)物的穩(wěn)定性 細(xì)胞的代謝負(fù)荷 工程菌的培養(yǎng)條件
基因工程藥物的分離純化？胞內(nèi)產(chǎn)物：細(xì)胞破碎→固液分離→包含體→變性→復(fù)性→濃縮→初步分離→高度純化→制劑→產(chǎn)品 胞外產(chǎn)物，直接經(jīng)過濃縮→初步分離→高度純化→制劑→產(chǎn)品。
蛋白質(zhì)工程的主要步驟通常包括*：1從生物體中分離純化目的蛋白；（2）測(cè)定其氨基酸序列；（3）借助核磁共振和X射線晶體衍射等手段，盡可能地了解蛋白質(zhì)的二維重組和三維晶體結(jié)構(gòu)；（4）設(shè)計(jì)各種處理?xiàng)l件，了解蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)變化，包括折疊與去折疊等對(duì)其活性與功能的影響；（5）設(shè)計(jì)編碼該蛋白質(zhì)的基因改造方案，如點(diǎn)突變；（6）分離、純化新蛋白，功能檢測(cè)后投入實(shí)際使用
生物技術(shù)藥物的特征分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜 具有種屬特異性 治療針對(duì)性強(qiáng)、療效高 穩(wěn)定性差 基因穩(wěn)定性 免疫原性 內(nèi)的半衰期短 受體效應(yīng) 多效性和網(wǎng)絡(luò)性效應(yīng) 檢驗(yàn)的特殊性
基因工程克隆載體的特點(diǎn)：1有復(fù)制子②有單一限制內(nèi)切酶切位點(diǎn)或多克隆位點(diǎn)③有選擇性遺傳標(biāo)記如抗性基因④拷貝數(shù)高⑤生物安全性好
真核基因在原核細(xì)胞中表達(dá)載體必須具備條件⑴載體能夠獨(dú)立復(fù)制。載體本身是一個(gè)復(fù)制子，具有復(fù)制起點(diǎn)。⑵應(yīng)具有靈活的克隆位點(diǎn)和方便的篩選標(biāo)記，以利于外源基因的克隆鑒定和篩選。且克隆位點(diǎn)位于啟動(dòng)子序列后，以便外源基因表達(dá)。⑶應(yīng)具有很強(qiáng)的啟動(dòng)子，能為大腸桿菌 RNA聚合酶所識(shí)別。⑷應(yīng)具有阻遏子，使啟動(dòng)子受到控制，只有當(dāng)誘導(dǎo)時(shí)才能進(jìn)行轉(zhuǎn)錄。⑸應(yīng)具有很強(qiáng)的終止子，只轉(zhuǎn)錄克隆的基因，所產(chǎn)生的mRNA較為穩(wěn)定。⑹所產(chǎn)生的mRNA必須具有翻譯的起始信號(hào)AUG和SD序列，以便轉(zhuǎn)錄后順利翻譯
基因工程生產(chǎn)藥物的優(yōu)點(diǎn)1收獲量大，更有效服務(wù)社會(huì)。2.生產(chǎn)效率更高3.進(jìn)一步改良藥理活性， 4.有利于獲得新藥：篩選新型化合物
目的基因的獲得1. 構(gòu)建cDNA文庫，然后從中調(diào)用目的基因；2.
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https://doi.org/10.1016/j.cej.2021.130843
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高分子科技原創(chuàng)文章。
展開 基因工程技術(shù)在醫(yī)藥工業(yè)中的應(yīng)用主要有以下內(nèi)容：
1.1基因工程藥物品種的開發(fā)
利用基因工程細(xì)菌等表達(dá)人類一些重要基因片段，可產(chǎn)生具有生理活性的肽類和蛋白質(zhì)類藥物。這一技術(shù)可以大量廉價(jià)生產(chǎn)以前不敢想象的醫(yī)藥產(chǎn)品。如應(yīng)用傳統(tǒng)的技術(shù)方法提取生長激素抑制素(Somatostatin)每毫克需要用10萬只羊的下丘腦，所耗費(fèi)的資金大約等于經(jīng)由人造衛(wèi)星從月球上搬回1Kg石頭。而用基因工程方法生產(chǎn)等量的激素只需10公升大腸桿菌培養(yǎng)液，其價(jià)格大約為每毫克0.3美元。
這就是基因工程的誘人之處，其有著難以估量的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。
1982年，重組人胰島素經(jīng)美國FDA
批準(zhǔn)作為第一個(gè)基因工程藥物上市。目前EPO(紅細(xì)胞生成素)、G—GSF(粒細(xì)胞集落刺激因子)等均已成為年銷售額超過10億美元的“重磅炸彈”。
隨著人類基因組計(jì)劃研究的深入及完成，相信本世紀(jì)初將會(huì)出現(xiàn)基因工程藥物開發(fā)的又一熱潮。
1.2應(yīng)用基因工程技術(shù)建立新藥的篩選模型
在新藥研究開發(fā)中日益廣泛使用的各種酶、受體篩選模型所需的靶酶和受體往往來自動(dòng)物體內(nèi)，因而數(shù)量有限，不利于采用機(jī)器人進(jìn)行大量篩選。應(yīng)用基因重組技術(shù)將一些靶酶的活性中心或受體的配體、亞基等在微生物中大量表達(dá)可以解決這一難題。如β-
腎上腺受體、5-HT受體和毒蕈堿M受體等均已在大腸桿菌或酵母菌中表達(dá)成功，并已證實(shí)這些受體的功能與來自哺乳動(dòng)物組織的受體完全相同。
1.3應(yīng)用基因工程技術(shù)改良菌種，產(chǎn)生新的微生物藥物1985年，英國首次報(bào)道應(yīng)用基因重組技術(shù)獲得新雜合抗生素mederrhodin A和雙氫榴紫紅素。此后應(yīng)用基因工程技術(shù)改造產(chǎn)生新的雜合抗生素，為微生物藥物提供了一個(gè)新的來源。
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藥物工程的最新內(nèi)容
這種的獨(dú)特的垂直冷凍生物打印技術(shù)在各向異性組織的組織工程、藥物發(fā)現(xiàn)和個(gè)性化治療等中將有廣泛應(yīng)用（圖2）。
圖2 垂直冷凍生物打印示意圖及其在肌肉組織工程中的應(yīng)用。
實(shí)體腫瘤內(nèi)因有限的血管分布、致密的細(xì)胞外基質(zhì)以及弱酸性環(huán)境等不利因素，導(dǎo)致抗腫瘤藥物在瘤內(nèi)的富集和滯留效率低下。納米載體能顯著增強(qiáng)抗腫瘤藥物的溶解性和血液循環(huán)時(shí)間，以及具有改善藥物體內(nèi)分布等優(yōu)勢(shì)。然而，據(jù)統(tǒng)計(jì)僅有0.7%左右的納米藥物能被有效遞送至腫瘤部位，雖然在降低藥物毒副作用等方面得到了改良，但如何大幅度提高納米藥物在腫瘤病灶的富集和滯留仍然面臨挑戰(zhàn)
多肽模擬研究可以針對(duì)性地解決多肽體內(nèi)穩(wěn)定性差的突出缺點(diǎn)對(duì)應(yīng)用的局限，因此在藥物發(fā)現(xiàn)、組織工程、蛋白模擬、生物材料和化學(xué)等諸多領(lǐng)域具有重要應(yīng)用前景。多肽模擬物的降解可調(diào)使得多肽可以適配不同應(yīng)用場(chǎng)景，而多肽序列對(duì)其功能的發(fā)揮具有重要作用，因此，對(duì)酶降解可調(diào)和聚合物序列可控是多肽合成和應(yīng)用研究領(lǐng)域中的關(guān)鍵性需求和挑戰(zhàn)。
借助北鯤云超算平臺(tái)不僅可以加速藥物篩選和分子分析，使新藥的研發(fā)周期大幅縮短，并且在基因工程、藥物設(shè)計(jì)等領(lǐng)域發(fā)揮著越來越大的作用。
比如，從上世紀(jì)90年代開始“人類基因組計(jì)劃”、“生物芯片”等內(nèi)容，人類第一次完整全基因組的測(cè)序花了13年，在高性能計(jì)算的加持下，這個(gè)時(shí)間如今已經(jīng)降低到1天以內(nèi)。
典型的例子包括組織工程和藥物釋放、生物相容性涂層、化學(xué)傳感以及離電器件等。水凝膠的一鍋法制備過程從小分子溶液開始，三個(gè)過程同時(shí)發(fā)生：?jiǎn)误w連接成為分子鏈(聚合過程)、分子鏈交聯(lián)形成網(wǎng)絡(luò)(交聯(lián)過程)、水凝膠網(wǎng)絡(luò)與基底材料形成粘接(粘接過程)。這一并發(fā)性無法適用于水凝膠與滲透性材料(比如組織或者另外一個(gè)水凝膠材料)的集成。
其中，可生物來源的聚（β-羥基丁酸）在組織工程、藥物釋放、微電子和包裝等行業(yè)得到了廣泛的應(yīng)用。β-丁內(nèi)酯的開環(huán)聚合為聚（β-羥基丁酸）的制備提供了一個(gè)簡(jiǎn)潔、高效而直接的策略。盡管大量的研究表明金屬催化劑可以實(shí)現(xiàn)β-丁內(nèi)酯的高效轉(zhuǎn)化，但是產(chǎn)物中的金屬殘留物往往限制了聚（β-羥基丁酸）材料在生物醫(yī)用以及微電子等行業(yè)的應(yīng)用。
無金屬催化為這一難題提供了解決思路。
近日，華中科技大學(xué)國家納米藥物工程技術(shù)研究中心趙彥兵教授課題組、電氣學(xué)院聶蘭蘭老師與武漢大學(xué)口腔醫(yī)院張玉峰教授課題組三方合作，利用一種綠色環(huán)保的新型電化學(xué)技術(shù)——輝光放電等離子體（GDEP）技術(shù)制備了貽貝殼聚糖水凝膠，使其具有較高的力學(xué)強(qiáng)度和長期的動(dòng)態(tài)組織粘附性，可用作快速止血的傷口愈合敷料。
光子相關(guān)光譜(PCS)技術(shù)能夠測(cè)量粒度度為納米量級(jí)的懸浮物粒子，它在納米材料，生物工程、藥物學(xué)以及微生物領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用前景。
自1960年代以來，合成水凝膠已被開發(fā)并廣泛應(yīng)用于組織工程、藥物運(yùn)輸、醫(yī)用粘接劑、生物電子、親水涂層、柔性機(jī)器人等。
4月29日，國際期刊《德國應(yīng)用化學(xué)》（Angewandte Chemie International Edition）（IF=12.959）在線發(fā)表了華中科技大學(xué)生命學(xué)院、國家納米藥物工程技術(shù)研究中心張春教授課題組的關(guān)于手性多孔聚合物的研究進(jìn)展，論文題目為“Triptycene-based
