納米藥物
關注創建者：果凍啊 創建時間：2018-10-30
納米藥物的實例教程
為規范和指導納米藥物研究與評價，在國家藥品監督管理局的部署下，CDE于2021年08月27日連發3個指導原則，《納米藥物質量控制研究技術指導原則（試行）》、《納米藥物非臨床藥代動力學研究技術指導原則（試行）》、《納米藥物非臨床安全性研究技術指導原則（試行）》，以規范和指導納米藥物研究與評價。《納米藥物質量控制研究技術指導原則（試行）》明確了納米藥物的基本信息、質量控制指標、質量評價、全過程質量控制、穩定性研究、上市后變更等方面的相關要求。《納米藥物非臨床藥代動力學研究技術指導原則（試行）》詳細闡述了載體類納米藥物藥代動力學研究在體外試驗、體內試驗、樣品分析和數據分析及評價方面的考量。《納米藥物非臨床安全性研究技術指導原則（試行）》從試驗系統的選擇、受試物、試驗設計的基本考慮、重點關注內容、不同給藥途徑的特殊關注點等方面闡述研究的基本內容，提醒關注免疫原性和免疫毒性、神經系統毒性、遺傳毒性、致癌性、生殖毒性、制劑安全性、毒代動力學相關研究。譜尼生物醫藥非常重視藥物的高端制劑研究，在納米制劑、微丸、原位凝膠、脂肪乳、滲透泵片、脂質體、微球等制劑的研究方面具有豐富的經驗。
展開 相比于傳統的抗腫瘤納米藥物，由細胞膜衍生的納米藥物因其優異的生物相容性和生物界面性能成為生物醫學領域中的研究熱點。蘇州大學劉莊教授課題組系統地介紹了細胞膜衍生的納米藥物在癌癥治療領域中的最新研究進展，同時指出了該研究方向目前仍存在的一系列挑戰以及未來的發展方向。
當今，癌癥仍然是人類生命安全的一大威脅。傳統的癌癥治療方法（如手術、放療、化療）不僅效果有限，還可能會帶來嚴重的副作用。近年來，全球科學家對納米顆粒在癌癥治療中的應用開展了深入研究。納米顆粒具有許多優勢：首先，其具有較高的載藥效率，能靶向腫瘤并且在靶點進行藥物的緩釋；其次，納米藥物不僅能搭配傳統的放療、化療等療法，還能結合納米顆粒本身的特性實現光動力、聲動力、磁動力等新型療法，在降低副作用的同時提高治療效果。
然而，基于傳統納米顆粒的納米藥物目前仍然存在局限性。比如，雖然基于EPR效應（Enhanced Permeability and Retention Effect）的被動靶向存在于動物腫瘤模型中，但是對于人類腫瘤模型可能并不明顯。此外，納米顆粒與免疫系統潛在相互作用還會導致納米顆粒被很快清除。為了實現更好的腫瘤靶向、腫瘤內滲透和藥物釋放控制，納米顆粒需要與各種不同的功能成分整合，使得納米藥物制備復雜，難以進行臨床轉化。
2012年，張良方課題組首先報道了利用紅細胞膜包裹納米顆粒來構建藥物遞送系統的策略，大大提高了納米藥物的生物相容性和活體循環時間。自此，生物膜衍生的納米藥物成為了一個新的研究方向。細胞膜作為一種天然的生物材料，其獲取容易，且包裹納米顆粒的操作流程也相對簡單。
展開 詳情：告別針頭注射：口服膠囊mRNA疫苗要來了，靈感來自烏龜
最近，BioNTech和Matinas BioPharma宣布進行獨家研究合作，利用新型脂質納米晶體平臺開發口服mRNA疫苗。這種脂質納米晶體是一種含有多層的穩定晶狀納米顆粒，通過鈣和陰離子磷脂相互作用形成，在此過程中，mRNA等活性藥物分子可以裝載在層中。
mRNA納米藥物的轉化和臨床研究
蛋白質的異常表達是許多疾病的特征。隨著mRNA技術的快速發展，通過向細胞內遞送編碼目標蛋白的mRNA（上調表達）或編碼基因編輯組分的mRNA（下調表達），可以很容易地精確調控特定蛋白質的表達水平。這使得mRNA納米醫學成為治療各種疾病的一種有前途的多功能工具。
目前，一系列的mRNA納米藥物，包括疫苗和蛋白質療法或基因編輯療法，正在密集進行臨床試驗。
疫苗
已完成和正在進行的mRNA疫苗臨床試驗
兩款有效的mRNA新冠疫苗以前所未有的速度研發成功并獲得廣泛使用，讓我們看到了mRNA技術的巨大潛力。但實際上，mRNA新冠疫苗并不是第一個進入臨床的mRNA納米藥物，許多公司在新冠疫情開始前就開展了其他mRNA納米藥物的臨床試驗，但進展緩慢。mRNA新冠疫苗的成功強烈激發了投資者和研究人員對mRNA納米藥物的熱情，從而大大加速了創新和臨床開發。
CureVac開發的第一種未修飾mRNA新冠疫苗（CVnCoV）在2/3期臨床試驗中顯示了48%的保護效果，這一結果不盡如人意，但他們的第二代mRNA疫苗CV2CoV在臨床前研究中顯示了改善的效果，目前正處于1期臨床階段。
展開 （a）超小配位聚合物納米藥物水凝膠復合敷料的制備示意圖；（b）基于納米復合水凝膠敷料的燒燙傷創面程序化治療。
西北大學范代娣教授團隊首次提出了敷料管理-化療-低強度高脈沖非熱輻射激光治療 (LLLT) 的聯合治療新策略，并為此設計了一種高度集成且結構簡單的超小納米藥物復合水凝膠傷口敷料。這種納米復合水凝膠由氧化透明質酸、ε-聚賴氨酸接枝的類人膠原蛋白和姜黃素-Fe(III) 無限配位聚合物納米藥物 (Cur-Fe(III) ICPs），通過亞胺鍵和納米顆粒-聚合物相互作用進行雙重動態交聯而成。無載體和超小 (9.14 ± 1.25 nm) Cur-Fe(III) ICPs 具有極小的光散射和光吸收，這使得載藥后的水凝膠依然具有良好的透光性（>90.1%）；具有傷口炎性期微環境響應性的藥物釋放，這使得自動級聯的炎性期特異性治療得以實現；具有藥物釋放前后的“關-開”式熒光變化，這使得傷口愈合過程中的化學藥物治療可進行可視化監控；具有豐富的表面動態交聯位點，這使得納米復合敷料可在 10 分鐘內實現了 84.6% 的交聯重建效率，從而使其更適應燒傷。這種超小的、微環境響應性納米藥物復合水凝膠的構建為設計透明的快速自愈合水凝膠傷口敷料提供了一種新策略。
圖2. （a）水凝膠的宏觀和微觀自愈過程；（b）水凝膠的可注射和可重塑性能；（c）水凝膠對大鼠器官的粘附;（d）三種止血模式的示意圖。
該水凝膠傷口敷料的快速原位成膠、高透明、自熒光監控下的pH 響應性藥物釋放和高度的燒燙傷傷口適應性（形狀重塑、自愈和組織粘附）等特性，使得敷料管理-化療-LLLT聯合治療得以在該敷料系統中兼容。
展開 靜脈注射的納米藥物要經過血液循環、腫瘤蓄積、腫瘤組織的高效滲透、腫瘤細胞靶向和內化、癌細胞內特異性釋放、細胞器靶向等多個逐級遞減的級聯過程來發揮作用。其中，細胞靶向和細胞器靶向因其涉及到藥物的細胞內化以及在最終靶點上的富集，為兩個層次上的一級聯過程，可被稱為“級聯靶向”。近年來，人們一直在發展新型的納米載體，并向其中引入一個或者多個靶向基團、控制納米粒子的粒徑，電位等物理參數、引入內源性響應性成分等來提高靶向遞送體系的效率。然而，引入單個靶向基團的遞送體系僅能實現單步遞送效率提高，整體效率依然不足；帶有多個靶向基團的遞送體系理論上發揮了多個靶向基元的功能，但卻難以實現癌細胞和細胞器逐級有序的靶向遞送；粒徑、電位等物理參數的調控提高了遞送效率，但缺乏對腫瘤和細胞器的精準靶向。因此，現階段尋求級聯靶向的納米藥物遞送新方法具有重要的意義和科學價值。
空間和時間上具有高精度的光激活技術已被證明是控制生命活動的一種有效方法。近年來，光激活技術已在癌癥診療，細胞信號控制和基因激活等方面得到研究。然而，紫外-可見光對組織的穿透性較差，一般僅適用于體外培養的細胞系，其臨床應用受到了很大的限制。然而，近紅外光 (NIR) 的光毒性小，組織穿透深，具有重要的臨床應用價值。外源性近紅外光是一種從時空控制層面控制腫瘤生長的強有力手段。精準控制納米藥物在腫瘤部位的活化，可提高遞送效率且最大化抗癌效果，科學意義重大，但面臨著巨大挑戰。
近期，肖海華研究員及其課題組人員開發了一類可通過NIR光控，進而實現癌細胞和細胞器級聯靶向的納米遞送體系。為此，他們首先首次合成了D-A-D型含雙羥基的AIE單體，并通過縮聚反應合成了3種高分子。
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納米藥物的最新內容
相比僅觀察宏觀現象，分子動力學（MD）能在原子尺度直接揭示小分子的自組裝機理，直觀體現其自組裝過程，從而為藥物，納米材料設計提供理論依據。
本案例基于GROMACS軟件，模擬分析匹格列酮四聚體的分子自組裝過程。
在最近的另一項研究中，Meng及其同事提出了一種nir響應和熱調節的藥物遞送納米平臺，他們將藥物載體沸石咪唑酸框架-8 (ZIF-8)/鹽酸阿霉素(DOX)復合材料包裹在NPCM中，并進一步用聚多巴胺(PDA)修飾復合材料(圖15f)。在該系統中，NPCM不僅作為藥物復合介質，而且作為熱響應開關，控制藥物的釋放和擴散過程。
在最近的另一項研究中，Meng及其同事提出了一種nir響應和熱調節的藥物遞送納米平臺，他們將藥物載體沸石咪唑酸框架-8 (ZIF-8)/鹽酸阿霉素(DOX)復合材料包裹在NPCM中，并進一步用聚多巴胺(PDA)修飾復合材料(圖15f)。在該系統中，NPCM不僅作為藥物復合介質，而且作為熱響應開關，控制藥物的釋放和擴散過程。
基于 Rosetta系列算法的蛋白設計在過去十年中在創新蛋白藥物、抗體、疫苗、新型合成生物學元件及納米藥物等生物大分子研究領域中被廣泛使用。
但實際上，mRNA新冠疫苗并不是第一個進入臨床的mRNA納米藥物，許多公司在新冠疫情開始前就開展了其他mRNA納米藥物的臨床試驗，但進展緩慢。mRNA新冠疫苗的成功強烈激發了投資者和研究人員對mRNA納米藥物的熱情，從而大大加速了創新和臨床開發。
為規范和指導納米藥物研究與評價，在國家藥品監督管理局的部署下，CDE于2021年08月27日連發3個指導原則，《納米藥物質量控制研究技術指導原則（試行）》、《納米藥物非臨床藥代動力學研究技術指導原則（試行）》、《納米藥物非臨床安全性研究技術指導原則（試行）》，以規范和指導納米藥物研究與評價。
哈工大微納米技術研究中心賀強、吳志光教授團隊在 Science Robotics 發表了一篇論文，通過設計一種游動微納米機器人將藥物輸送至小鼠的組織，從而治愈了小鼠的腦瘤。
該研究制備的DOX-TAF@FN提出了一個真正多功能化和協作的治療診斷納米藥物，可用于靶向腫瘤MR成像和聯合治療，為構建新型納米診療藥物促進臨床轉化奠定了基礎。
用于成像和流式細胞術的“智能”藥物遞送納米顆粒（NPs）、專用復合發光標簽[例如量子點（QD）、摻鑭納米顆粒、納米鉆石等]、用于超分辨率成像的可感光多色發光標簽、改進磁共振成像（MRI）、計算機斷層掃描（CT）、光學相干層析成像（OCT）、超聲成像（USG）對比劑納米制劑和許多其他有目的設計的材料已經徹底改變了目前對生物學、反饋控制療法和個性化醫療的理解。
被溶酶體捕獲的納米藥物在其酸性環境和酶的作用下易于被降解，導致藥效降低甚至失去藥效，因此及時從溶酶體逃逸對于納米藥物的療效至關重要。
