藥物設計
關注創建者：互動派 創建時間：2021-04-19
藥物設計的實例教程
本次課程由工作在科研一線的藥物設計課題組核心成員擔任主講，在領域內核心期刊發表SCI收錄論文30多篇，另開發了十多款藥物設計相關軟件和計算平臺，近幾年主持/參與國家自然科學基金和省自然科學基金多項。從事人工智能藥物分子設計研究工作近十年，擅長藥物發現過程中Web服務、數據庫、軟件、工具的開發，以及虛擬篩選方法的開發等。
問題2：課程是否適合小白/零基礎的學員？
對于初學者，因缺乏對人工智能數據算法、平臺、軟件的掌握與深入理解，導致無從下手。而本次人工智能藥物設計技術與應用實踐專題課程就是為初學者量身訂做，四天從九個模塊的專業知識配合實際案例操作，從數據分析的角度出發，讓你從AI小白到能夠結合藥學相關數據與AI技術結合出成果的學術弄潮兒。
每節實戰課都總結為數個知識點，整個學習一目了然，絕不迷失。
問題3：通過人工智能藥物設計技術與應用實踐專題培訓班我能學到什么？
本次課程共計四天，一共二十四個小時教學；整體分為五大模塊十四個專題講授，均采用“理論+實操”模式，系統講授藥物設計結合AI人工智能的研究技術，為你講解其中關鍵訣竅，幫你打開用AI技術研究藥物發現的大門。
問題4：培訓時遇到疑問，怎么辦？
課程采用邊講邊練邊答疑的模式，實戰跟著老師一步一步操作，過程中通過班級微信群實時跟蹤操作結果，遇到問題及時反饋、當堂解決，讓你實戰不出錯！
本次課程采用在線直播的形式，學習方式靈活。課前建立專門答疑的班級微信群，學員在課前、課間、課后皆可與主講老師隨時溝通解答。
大家伙兒一定要帶著問題來，權威老師幫你抽絲剝繭，和你一起打開成功的大門！
問題5：如何報名、繳費？
展開 相關結果的展示與分析
實例講解與練習：dna g-四鏈體和配體分子對接
6.共價對接
6.1共價對接的原理及應用場景
6.2蛋白和共價結合配體的預處理
6.3藥物分子與靶蛋白的共價對接
6.6相關結果的展示與分析
實例講解與練習：激酶靶點egfr抑制劑的共價對接
第五天上午 基于碎片藥物設計
1.
5.MD揭示已知藥物和天然配體的結合模式
研究人員已經采用MD模擬來再現在晶體結構中觀察到的配體-蛋白質結合模式，以及使用MD來闡明其結合模式未知的藥物作用機制。此外，MD模擬也用來揭示天然配體到表觀遺傳靶的結合模式。
案例：JAK2激酶抑制劑ruxolitinib和SAR302503的結合模式
激酶抑制劑結合模式的原子水平信息非常有助于解釋其作用機制、分析其特異性和可能的抵抗機制。此外，還可用于優化化學衍生物以提高效力和特異性。Ruxolitinib和SAR302503是用于治療骨髓惡性腫瘤酪氨酸激酶JAK2的兩種強效抑制劑。然而，他們對JAK2的結合模式尚未有報道。最近，研究人員通過多次MD模擬確定了這兩種抗癌藥物的結合模式，抑制劑以其活性構象靶向JAK2的ATP結合位點。MD模擬結果表明，Ruxolitinib的雙環支架與JAK2的鉸鏈區域有兩個持久的氫鍵。MD模擬預測的SAR302503的結合模式由鉸鏈區域中的氨基嘧啶支架和Leu932的骨架極性基團之間的兩個氫鍵穩定。通過MD模擬獲得的結合模式在原子細節上解釋了體外觀察到的抗性引起點突變的作用。此外，它們作為用于解釋預期在用這兩種JAK2抑制劑治療的患者中出現的突變的模板非常有用。
總結
藥物相關蛋白質靶標在其載脂蛋白狀態與配體復合物的全原子MD模擬在高通量對接的開始和最后階段提供了有用的信息。載脂蛋白結構的顯式溶劑MD模擬正在變得越來越頻繁地選擇一個或多個幀用于對接大型化合物庫。在排名的最后階段，從預測結合模式開始的MD模擬用于對命中化合物的計算驗證。
此外，原子MD模擬已經提供了對抗病度藥物地瑞納韋機制的理解；有助于解釋在臨床中使用的兩種激酶抑制劑作為抗癌藥物的選擇性；并且已經揭示了乙酰賴氨酸具有比在可用的晶體結構中觀察到的更多的替代結合模式。
展開 但需要特別注意的是，追求路線的簡捷不能以犧牲藥物的質量為代價，必須在確保藥物的純度等關鍵指標的前提下，去考慮合成路線的長短、工藝過程的難易等因素。
在路線設計的過程中，要求設計者對反應（特別是關鍵反應）的選擇性有充分了解，盡量使用高選擇性反應，減少副產物的生成。必要時，需采用保護基策略，提升反應的選擇性，以獲取高質量的產物。
雜環是構成有機化合物的重要結構單元。在已知的有機化合物中，雜環化合物約占65%。
雜環是藥物中極為常見的結構片段，在腫瘤、感染、心血管疾病、糖尿病等重大疾病的治療藥物中屢見不鮮。
在利用逆合成分析方法設計含雜環藥物合成路線的過程中，一種方式是將雜環作為獨立的結構片段引入到分子中；另一種方式是將雜環作為切斷對象，選擇雜環中的特定價鍵為切斷位點，通過構建雜環來完成目標分子的合成。
（三）利用分子對稱性進行逆合成分析方法與策略
在設計這些目標分子的合成路線時，可巧妙利用其分子對稱性，選擇合適的位點進行切斷，使兩個（或幾個）合成子對應于同一個合成等價物，或使一個（或幾個）合成子對應于具有分子對稱性的合成等價物，從而大幅度簡化逆合成分析過程，設計出簡捷、高效的合成路線。這種合成路線設計方法被稱為分子對稱法，它是逆合成分析法的一種特例。
（四）逆合成分析法在半合成路線設計中的應用
在現有的化學合成藥物中，采用全合成方法制備的占大多數，但使用半合成方法制備的藥物并不少見，尤其是抗感染藥物、抗腫瘤藥物和激素類藥物。
在利用半合成設計思路進行逆合成分析時，需要頭尾兼顧，使逆合成過程最終指向來源廣泛、價格低廉、質量可靠的天然產物原料。
展開 但需要特別注意的是，追求路線的簡捷不能以犧牲藥物的質量為代價，必須在確保藥物的純度等關鍵指標的前提下，去考慮合成路線的長短、工藝過程的難易等因素。
在路線設計的過程中，要求設計者對反應（特別是關鍵反應）的選擇性有充分了解，盡量使用高選擇性反應，減少副產物的生成。必要時，需采用保護基策略，提升反應的選擇性，以獲取高質量的產物。
雜環是構成有機化合物的重要結構單元。在已知的有機化合物中，雜環化合物約占65%。
雜環是藥物中極為常見的結構片段，在腫瘤、感染、心血管疾病、糖尿病等重大疾病的治療藥物中屢見不鮮。
在利用逆合成分析方法設計含雜環藥物合成路線的過程中，一種方式是將雜環作為獨立的結構片段引入到分子中；另一種方式是將雜環作為切斷對象，選擇雜環中的特定價鍵為切斷位點，通過構建雜環來完成目標分子的合成。
（三）利用分子對稱性進行逆合成分析方法與策略
在設計這些目標分子的合成路線時，可巧妙利用其分子對稱性，選擇合適的位點進行切斷，使兩個（或幾個）合成子對應于同一個合成等價物，或使一個（或幾個）合成子對應于具有分子對稱性的合成等價物，從而大幅度簡化逆合成分析過程，設計出簡捷、高效的合成路線。這種合成路線設計方法被稱為分子對稱法，它是逆合成分析法的一種特例。
（四）逆合成分析法在半合成路線設計中的應用
在現有的化學合成藥物中，采用全合成方法制備的占大多數，但使用半合成方法制備的藥物并不少見，尤其是抗感染藥物、抗腫瘤藥物和激素類藥物。
在利用半合成設計思路進行逆合成分析時，需要頭尾兼顧，使逆合成過程最終指向來源廣泛、價格低廉、質量可靠的天然產物原料。
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相比僅觀察宏觀現象，分子動力學（MD）能在原子尺度直接揭示小分子的自組裝機理，直觀體現其自組裝過程，從而為藥物，納米材料設計提供理論依據。
本案例基于GROMACS軟件，模擬分析匹格列酮四聚體的分子自組裝過程。
例如，藥物溶液設計、溶劑工程、生物膜相互作用等都依賴于對醇-水體系微觀結構的深入理解。傳統實驗雖然能觀察到宏觀性質變化，但在分子尺度上的機理揭示仍需借助分子動力學模擬。
本案例基于GROMACS軟件，模擬分析乙醇-水混合液體系的互溶過程與氫鍵網絡特征，探索兩種液體互溶行為背后的分子機制。
其次，計算得到的鍵解離能對于分子設計、藥物發現和催化劑優化等領域具有指導意義。通過調節分子的結構，可以設計出具有較低鍵解離能的化合物，從而提高其反應活性或穩定性。
如在制藥行業，吸入式藥物的霧化效果直接關系到治療效果和患者的健康安全，利用霧化仿真優化藥物霧化器設計，可確保每一個產品都能將藥物均勻、精準地輸送到患者呼吸道，提高治療效果。
二、積鼎科技CFD在霧化方向的卓越應用方案
積鼎科技作為國內CFD領域的領軍企業，憑借其深厚的技術積累和豐富的行業經驗，推出了一系列針對霧化方向的專業應用方案，為眾多行業客戶解決了實際工程難題，贏得了廣泛贊譽。
關鍵詞：pKa,高精度熱力學計算，DFT，Gaussian，量子化學
胺類化合物在化學、藥物化學和生物化學中扮演著重要角色，它們不僅廣泛應用于藥物設計、催化反應、環境污染治理等領域，而且其酸堿性質直接影響分子的溶解度、生物利用度和代謝途徑。因此，準確預測胺類分子的 pKa 值，對于理解其酸堿行為和調控其化學反應性具有重要意義。
這些相互作用不僅影響著生物體內的各種生命活動，如信號傳導、代謝調控和藥物作用等，同時也是藥物設計和開發的核心內容。因此，深入理解并模擬這些相互作用過程，對于推動生命科學研究和藥物研發具有重要意義。
本教程旨在為讀者提供一套完整的蛋白質與小分子配體相互作用模擬的流程和方法。
譜尼生物醫藥協辦的“全國醫藥創新發展和研發合作論壇”在南京圓滿舉辦，論壇上，譜尼生物醫藥聚焦MAH制度下生物醫藥產業發展與創新，充分展示了公司集藥物設計、藥物活性篩選、藥物合成、工藝開發、中藥開發、醫療器械、制劑研究、藥效學研究、藥代動力學研究、毒理學評價以及新藥注冊為一體的多技術平臺綜合實力。
在藥物劑量的設計和優化章節的講解過程中，涉及多次給藥策略，引入方案所提供的Simulink仿真模型slx文件2,通過交互式地修改給藥頻率、給藥劑量，讓學生理解負荷給藥、穩態血藥濃度影響因素等重要概念。課后利用第二課堂指導學生安裝Matlab, 訪問教師所提供的模型鏈接，下載slx文件，仔細體會藥物在體內的ADME過程，撰寫心得體會并完成課后習題。
譜尼生物醫藥致力于成為全球藥物開發一站式服務平臺，打造集藥物設計、藥物合成、工藝開發、藥物生產、藥物活性篩選、制劑研究、藥效學評價、藥代動力學評價、毒理學評價以及新藥注冊為一體的綜合技術平臺，為醫藥研發、生產及檢測提供專業優質的一站式服務。
基于碎片藥物設計
1.1基于碎片的藥物設計與發現
1.2 基于碎片化合物庫構建
1.2.1 骨架替換
1.2.2 碎片連接
1.2.3 碎片生長
1.3 基于藥效團的化合物庫生成
1.4 基于蛋白結合口袋的化合物庫生成
1.5 基于分子描述符的化合物庫生成
1.6 基于breed規則的化合物庫構建
生成小配體碎片庫
1.7 基于碎片的化合物庫篩選
實例講解與練習：基于片段的bcr/abl靶點抑制劑優化與改造
