摘    要：目的 探究Matlab Simulink仿真模型輔助藥理學之藥物代謝動力學理論部分的啟發式、探究式教學方法，加深學生對該部分知識的掌握程度。方法 引入Matlab Simulink技術編寫單次、多次給藥下的房室模型，建立藥代動力學教改方案，讓學生探究式地理解什么是房室模型、穩態血藥濃度等專有名詞，并解決在教學過程中學生對復雜公式難以理解的問題。教改方案以沈陽醫學院2020級麻醉醫學專業的學生為研究對象，設立對照組(n=30)與試驗組(n=30);兩組學生均由同一名授課教師授課。試驗組在傳統教學的基礎上將開發的Simulink模塊融入課上教學與第二課堂中；采用問卷調查法了解試驗組對教改方案的認可度，并比較兩組學生主客觀題的階段測驗成績。結果 問卷調查結果顯示，試驗組所有學生均認為將Simulink引入藥代動力學授課有助于理解學習內容并提高自身的科研思維能力；93%的學生認為該方案可提高學習動力；僅有13%的學生認為Simulink的引入占用太多課余時間。試驗組客觀題得分為(83.0±9.8),高于對照組的(75.3±16.9)分(P<0.05);試驗組主觀題得分為(12.7±5.4),高于對照組的(6.2±2.9)分(P<0.01)。結論 將Simulink仿真方法融入藥理學教學過程可作為一種新的教學方法在本科教學過程中開展研究。

關鍵詞：藥物代謝動力學;教學方法;Simulink;仿真模型;

藥物代謝動力學(Pharmacokinetics, 簡稱藥動學)主要研究藥物在體內的量變規律，采用數學方法定量研究藥物在體內吸收、分布、代謝和排泄消除的量變特征[1]。藥動學知識廣泛應用于臨床Ⅰ、Ⅱ期試驗中對藥物半衰期、給藥頻率、給藥劑量的確定工作中，也是治療藥物監測(Therapeutic Drug Monitoring, TDM)的理論基礎[2]。TDM是用藥動學方法實現臨床個體化用藥的重要依據。目前，TDM工作已經進入深化和推廣階段，醫院分級管理規定三級醫院必須開展血藥濃度監測工作。

在傳統藥理學理論講授過程中對藥動學部分內容的講解僅僅占用2學時(共計90 min)的授課時間，而這一部分內容需要采用動力學原理和數學方法進行描述和講解，需要向學生解釋什么是一室模型、二室模型、一級消除代謝動力學等抽象概念，屬于藥理學與數學的交叉學科內容；而醫學生普遍缺乏高等數學知識的嚴格培訓，所以理解起來較為困難，再加上課堂授課時長的限制，學生往往很難完全掌握這部分的知識內容，更無法將其應用于未來的臨床研究工作中。為了解決這一教學難點，亟須開發一款線上師生互動式的數字仿生藥物代謝動力學系統，以輔助學習解答關于藥動學的諸多問題，這將極大地激發學生的學習興趣，培養學生自我學習探究的能力。

Simulink是一種內嵌于Matlab軟件中的面向多領域仿真模型設計的模塊圖式樣的工具軟件，適合于線性系統或非線性系統的動態建模與仿真[3,4]。應用Simulink動態仿真藥物動力學模型，借助Simulink的交互式應用功能，可在線修改仿真參數，立刻觀察到修改后的仿真結果。國內曾有研究使用Matlab軟件進行藥物動力學研究。例如，楊帆等利用Matlab的inline和nlinfit命令自編程序，擬合效果與3P97軟件相當，但是其基于代碼編程較為抽象，不適合醫藥院校學生開展教學工作。國內藥學人員受知識結構限制，將Matlab Simulink子模塊應用于教學研究并無先例[5]。

該研究基于Simulink平臺開發藥代動力學1.0系統，界面友好、互動性強。目前對部分學生開放，現就改革內容及效果評價進行闡述。

1 Simulink仿真模型簡介

Simulink仿真模型是美國Mathworks公司推出的Matlab軟件內的一種可視化仿真工具，已有研究通過Simulink識別藥時曲線，計算相關藥物的重要代謝動力學參數[6,7,8]。在使用Simulink時，不需較強的數學知識，但需要研究人員能夠通過自己的專業知識靈活調用不同模塊并合理地賦值參數以仿真一個連續的動態過程，即使教師沒有Matlab基礎也可根據該方案所提供的模型復現該教學過程。藥物在體內的動態變化過程符合一級或零級代謝動力學過程，與Simulink特點完美契合，通過調用積分函數模塊1/s以及賦值一些消除動力學參數k0、k10、k12、k21,完成注射給藥一室模型、口服給藥一室模型、注射給藥二室模型、口服給藥二室模型等的曲線仿真任務，以取代原始教科書中較為抽象的圖解說明教學方式，教改方案中的仿真模型可通過訪問https: //github.com/Mark1988NK/Pharmacokinetics免費下載使用。同時，為了使學生更加容易理解多次給藥下的劑量優化設計、穩態血藥濃度等概念，仿真模型采用最簡單的一室模型、靜脈給藥方案，模擬多次給藥場景。教師不僅可以指導學生獲得實時動態仿真藥時曲線，而且可以通過改變給藥劑量、給藥頻率等參數，觀察藥時曲線的實時變化，并對各個曲線圖的變化進行理論分析，以解決教學中學生對藥動學學習的各種疑點。下面對仿真模型所提供的五大模塊進行簡要說明。

1.1 一室模型靜脈注射給藥模塊

為了使學生快速理解Simulink仿真與房室模型概念，考慮到醫學院校學生的學習基礎，房室模型概念建議從最簡單的注射給藥開始。因為注射給藥，藥物直接入血不經過胃腸道吸收，動態過程最為簡單，并且在引入房室模型時也最好從最簡單的一室模型開始，因為一室模型不涉及藥物入血的再分布。這樣，藥物直接入血后立即經過肝臟、腎臟、大腸的代謝，只涉及k10消除速率常數。該方案所設計的一室模型靜脈注射給藥下的Simulink仿真模型如圖1所示，教師和學生無須理解Simulink模塊，僅須調用已經設計好的模塊并修改k10參數即可完成仿真。這里k10初始值設定為0.03,即t1/2=0.69/0.03=23 min, 這里可以告訴學生每一種藥物根據自身結構不同以及不同的人服用該藥物會有不同的k10,教師課上或者學生課下均可以通過修改k10參數，Simulink實時地反饋藥時曲線仿真效果圖，將抽象的房室模型形象地展示給學生，以激發學生的探索欲與學習動力。

圖1 一室模型靜脈注射給藥下的Simulink仿真模型流程圖

1.2 一室模型口服給藥模塊

在一室模型注射給藥的基礎上，進一步引入藥物的吸收過程，即一室模型口服給藥過程。相對一室模型靜脈注射給藥模塊，這里引入口服吸收速率常數k0,初始值設定為0.02。這里可以告訴學生每一種藥物根據自身結構、劑型以及不同的人服用，該藥物會有不同的k0,教師課上或者學生課下均可以通過修改k0參數驗證自己的假設。這里的中央室為人的循環血液系統，為一室模型。藥物通過消化道吸收入血，同腎臟、腸道的排泄形成一個動態平衡過程，最終產生藥物入血濃度與時間的不斷變化過程，即藥時曲線。學生通過修改k0、k10參數，Simulink實時地反饋藥時曲線仿真效果圖，輔助學生理解達峰時間tmax,藥物半衰期t1/2等概念。

1.3 二室模型靜脈給藥模塊

在一室模型介紹的基礎上，進一步引入二室模型，但是依然以較為簡單的注射給藥方式切入教學內容。二室模型較一室模型增加了周邊室。采用傳統教學方法的教師會告訴學生房室模型僅僅是一種數學方法的抽象過程，而這往往讓學生產生困惑；而以Simulink向學生形象、動態化地展示這種數學抽象過程，讓學生深刻體會學科交叉的優勢。

1.4 二室模型口服給藥模塊

在學生理解一室模型靜脈注射給藥模塊、一室模型口服給藥模塊和二室模型靜脈給藥模塊后，最終向學生展示口服給藥的二室模型動態過程(如圖2所示)。這一過程不僅包含了藥物消化道吸收速率常數k0,藥物消除速率常數k10,還包含中央室(一室)同周邊室(二室)之間的轉運速率常數k12、k21的初始值分別設定為0.05、0.03。教師可以告訴學生每一種藥物根據自身結構以及不同的人服用，會產生不同的表觀分布容積Vd,即藥物的組織穿透能力。對應于該藥物會有不同的k12、k21,教師課上或者學生課下均可以通過修改這些參數，通過Simulink實時地反饋藥時曲線仿真效果圖，獲得藥物的吸收、一室、二室、累積代謝藥時曲線圖。

圖2 二室模型口服給藥下的Simulink仿真模型流程圖

1.5 一室模型連續注射給藥模塊

基于Simulink平臺所開發的藥代動力學2.0系統目前也囊括了多次給藥子模塊。通過靜脈注射多次給藥的方案可以快速達到穩態血藥濃度，也可以調節參數修改給藥策略。如增加給藥頻率和給藥劑量，實時觀察藥時曲線變化，輔助教師講解穩態血藥濃度、靶濃度、峰濃度、谷濃度、波動度等概念，進一步讓學生理解首劑加倍給藥策略。如圖3向學生展示了改變給藥頻率和給藥劑量對穩態血藥濃度的影響。

圖3 一室模型連續注射給藥下的Simulink仿真模型流程圖

2 Simulink仿真模型的教學改革實施方案

教學改革所依托的教材為人民衛生出版社2018年出版的楊寶峰主編的第九版《藥理學》。在第二章藥物代謝動力學理論教學過程中穿插模型介紹，其整體教學思路如圖4所示。由于Simulink嵌合在Matlab軟件內，教師必須于課前提前安裝Matlab軟件。課上下載該教改方案所提供的兩個slx文件和一個參數文本，并對Simulink展開簡單描述以激發學生學習興趣。以上方案部署與知識背景介紹可于10 min內完成。然后，教師依據教材章節分布，介紹藥物的吸收(A)、分布(D)、代謝(M)、排泄(E)等基本概念。在房室模型的介紹過程中，引入方案所提供的Simulink仿真模型slx文件1。先從最基礎的一室模型注射給藥開始介紹，循序漸進地引入一室模型口服給藥、二室模型注射給藥以及口服給藥，讓學生體會口服給藥與注射給藥區別的同時，更加形象化地理解什么是房室模型以及一室模型與二室模型的區別。之后教師讓學生觀察模型仿真所產生的血藥濃度分布曲線，講解達峰時間、藥物的半衰期、消除速率常數等藥動學重要參數，并告訴學生Simulink具有交互性，可通過修改k0、k12、k21、k10等參數改變血藥濃度分布曲線。在藥物劑量的設計和優化章節的講解過程中，涉及多次給藥策略，引入方案所提供的Simulink仿真模型slx文件2,通過交互式地修改給藥頻率、給藥劑量，讓學生理解負荷給藥、穩態血藥濃度影響因素等重要概念。課后利用第二課堂指導學生安裝Matlab, 訪問教師所提供的模型鏈接，下載slx文件，仔細體會藥物在體內的ADME過程，撰寫心得體會并完成課后習題。

圖4 Simulink仿真模型應用于藥物代謝動力學教學過程改革方案 

3 教學改革評價與分析

3.1 研究對象與方法

選取2022年8—12月在沈陽醫學院學習藥理學課程的2020級麻醉醫學專業1班的學生為對照組(n=30),2020級麻醉醫學專業2班的學生為試驗組(n=30)。對照組和試驗組均通過傳統教師授課的方式進行學習，但是試驗組進一步執行Simulink仿真模型輔助的教學改革實施方案進行補充教學。對試驗組學生進行匿名問卷調查以評價教學效果，回收問卷30份，問卷回收率100%。問卷調查設計根據Tang等開發的問卷調查表[9],包括課程評價和自我能力評價，共計14項指標。同時，教學效果客觀指標采用形成性評價的方式，包含20道選擇題與1道主觀題，答題時間限定在30 min以內。

3.2 教學效果評價

應用SPSS 20.0軟件對數據進行分析。計量資料以[Math Processing Error]表示，組間比較采用t檢驗；計數資料采用n(%)進行統計描述，以P<0.05為差異具有統計學意義。結果顯示，試驗組所有學生均認為將Simulink引入藥動學授課有助于其理解學習內容并提高了自身的科研思維能力，93%的學生認為該方案可提高其學習動力，僅有13%的學生認為Simulink的引入占用了太多課余時間。在最后的階段性測驗中，試驗組客觀題的平均成績為(83.0±9.8)分，高于對照組的(75.3±16.9)分，差異具有統計學意義(t=2.11,P=0.04)。試驗組主觀題的平均成績為(12.7±5.4)分，優于對照組的(6.2±2.9)分，差異具有統計學意義(t=10.36,P<0.01)。這說明經過Simulink仿真的學習，學生開始反思相關教學內容，對知識的理解更加深入。

4 討論

抽象的概念往往讓人迷惑，枯燥的講解往往不如一個例子更加生動。近些年來的疫情防控，給傳統教學帶來了巨大挑戰，時刻提醒每一位一線教師要注重創新，迎接挑戰，看不見學生但要吸引學生，激發學生的內在興趣學習知識。藥物代謝動力學與藥物效應動力學內容屬于藥理學開篇重要的基礎章節，是學生認識藥物與人體相互作用的第一堂課，后期學生還要繼續在臨床藥理學、生物藥劑學與藥物動力學中學習更加復雜的生理藥動學、群體藥動學等數學模型。然而，醫學院校的學生數學知識薄弱，很難理解該部分內容，因此尋找一種合適的教學手段至關重要。中國藥科大學藥學院教學團隊曾提出利用第二課堂應用JoVE科教視頻數據庫于藥物代謝動力學實驗教學之中，以彌補教學短板，提高學生解決實際問題的能力[10]。重慶醫科大學藥學院教學團隊曾提出基于Excel的藥物動力學求解模板程序，以改進藥物動力學的教學思路，教學效果明顯[11]。

常用于藥物代謝動力學課程教學的免費計算機軟件主要有Excel、ADAPT、3P87和PKSoler, 付費軟件主要有WinNonlin、Kinetica和DAS[12],然而引進Matlab的Simulink模塊于藥物代謝動力學的教學過程尚未見報道，更無前人進行過教學評測比較。Simulink模塊以其簡單的模塊搭建風格見長，不同于以往任何藥物代謝動力學軟件，無需使用者較深的編程與數學基礎即可搭建出房室模型，甚至生理藥動學模型，更適合醫藥院校教師和學生使用，激發學生學習熱情。教學過程中筆者也發現，部分學生在理解了二室模型的搭建思路后，甚至能夠獨立搭建三室模型并相互討論。筆者將搭建好的模型發布在網上供各位教師一同探討學習，僅作為一種新的教學理念進行嘗試。

然而，展示擬合藥物在體內的動態過程的方法及其教學實現是非常復雜的。實際教學過程往往面臨主觀因素和客觀因素的雙重困擾：一是Matlab軟件非常龐大，多達20 G空間的軟件，安裝在學校電腦上非常耗時，需要教師提前部署，很多學生自行安裝也會望而卻步；二是Simulink雖然有其通過簡單拖拽模塊搭建模型的天然優勢，但是對于多次給藥模型的實現，尚無合理解決方案，目前教學團隊只引入了靜脈注射單室模型的多次給藥方案，而對于口服二室等較為復雜的多次給藥模型尚須探究。

目前，沈陽醫學院針對藥理學中藥物代謝動力學部分的教學改革尚處于探索階段，改革暫時設在了麻醉班的小班授課中，對于不同專業特別是藥學專業的學生，筆者也將進一步通過問卷調研的形式跟進研究，相信通過不斷嘗試和學生的反饋，不斷更新Simulink模型和教師授課方式，這種新的教學方法將會得到廣大師生的認可。

文章來源中國醫學教育技術