藥物設計的案例
人工智能、藥物設計、藥物ADMET評價、抑制劑篩選
本次課程由工作在科研一線的藥物設計課題組核心成員擔任主講，在領域內核心期刊發表SCI收錄論文30多篇，另開發了十多款藥物設計相關軟件和計算平臺，近幾年主持/參與國家自然科學基金和省自然科學基金多項。從事人工智能藥物分子設計研究工作近十年，擅長藥物發現過程中Web服務、數據庫、軟件、工具的開發，以及虛擬篩選方法的開發等。
問題2：課程是否適合小白/零基礎的學員？
對于初學者，因缺乏對人工智能數據算法、平臺、軟件的掌握與深入理解，導致無從下手。而本次人工智能藥物設計技術與應用實踐專題課程就是為初學者量身訂做，四天從九個模塊的專業知識配合實際案例操作，從數據分析的角度出發，讓你從AI小白到能夠結合藥學相關數據與AI技術結合出成果的學術弄潮兒。
每節實戰課都總結為數個知識點，整個學習一目了然，絕不迷失。
問題3：通過人工智能藥物設計技術與應用實踐專題培訓班我能學到什么？
本次課程共計四天，一共二十四個小時教學；整體分為五大模塊十四個專題講授，均采用“理論+實操”模式，系統講授藥物設計結合AI人工智能的研究技術，為你講解其中關鍵訣竅，幫你打開用AI技術研究藥物發現的大門。
問題4：培訓時遇到疑問，怎么辦？
課程采用邊講邊練邊答疑的模式，實戰跟著老師一步一步操作，過程中通過班級微信群實時跟蹤操作結果，遇到問題及時反饋、當堂解決，讓你實戰不出錯！
本次課程采用在線直播的形式，學習方式靈活。課前建立專門答疑的班級微信群，學員在課前、課間、課后皆可與主講老師隨時溝通解答。
大家伙兒一定要帶著問題來，權威老師幫你抽絲剝繭，和你一起打開成功的大門！
問題5：如何報名、繳費？
展開 計算機輔助藥物設計(CADD)如何入手,速看(包含gromacs)...
相關結果的展示與分析
實例講解與練習：dna g-四鏈體和配體分子對接
6.共價對接
6.1共價對接的原理及應用場景
6.2蛋白和共價結合配體的預處理
6.3藥物分子與靶蛋白的共價對接
6.6相關結果的展示與分析
實例講解與練習：激酶靶點egfr抑制劑的共價對接
第五天上午 基于碎片藥物設計
1.
藥物設計中的分子動力學
5.MD揭示已知藥物和天然配體的結合模式
研究人員已經采用MD模擬來再現在晶體結構中觀察到的配體-蛋白質結合模式，以及使用MD來闡明其結合模式未知的藥物作用機制。此外，MD模擬也用來揭示天然配體到表觀遺傳靶的結合模式。
案例：JAK2激酶抑制劑ruxolitinib和SAR302503的結合模式
激酶抑制劑結合模式的原子水平信息非常有助于解釋其作用機制、分析其特異性和可能的抵抗機制。此外，還可用于優化化學衍生物以提高效力和特異性。Ruxolitinib和SAR302503是用于治療骨髓惡性腫瘤酪氨酸激酶JAK2的兩種強效抑制劑。然而，他們對JAK2的結合模式尚未有報道。最近，研究人員通過多次MD模擬確定了這兩種抗癌藥物的結合模式，抑制劑以其活性構象靶向JAK2的ATP結合位點。MD模擬結果表明，Ruxolitinib的雙環支架與JAK2的鉸鏈區域有兩個持久的氫鍵。MD模擬預測的SAR302503的結合模式由鉸鏈區域中的氨基嘧啶支架和Leu932的骨架極性基團之間的兩個氫鍵穩定。通過MD模擬獲得的結合模式在原子細節上解釋了體外觀察到的抗性引起點突變的作用。此外，它們作為用于解釋預期在用這兩種JAK2抑制劑治療的患者中出現的突變的模板非常有用。
總結
藥物相關蛋白質靶標在其載脂蛋白狀態與配體復合物的全原子MD模擬在高通量對接的開始和最后階段提供了有用的信息。載脂蛋白結構的顯式溶劑MD模擬正在變得越來越頻繁地選擇一個或多個幀用于對接大型化合物庫。在排名的最后階段，從預測結合模式開始的MD模擬用于對命中化合物的計算驗證。
此外，原子MD模擬已經提供了對抗病度藥物地瑞納韋機制的理解；有助于解釋在臨床中使用的兩種激酶抑制劑作為抗癌藥物的選擇性；并且已經揭示了乙酰賴氨酸具有比在可用的晶體結構中觀察到的更多的替代結合模式。
展開 藥物合成工藝路線的設計和選擇PPT
但需要特別注意的是，追求路線的簡捷不能以犧牲藥物的質量為代價，必須在確保藥物的純度等關鍵指標的前提下，去考慮合成路線的長短、工藝過程的難易等因素。
在路線設計的過程中，要求設計者對反應（特別是關鍵反應）的選擇性有充分了解，盡量使用高選擇性反應，減少副產物的生成。必要時，需采用保護基策略，提升反應的選擇性，以獲取高質量的產物。
雜環是構成有機化合物的重要結構單元。在已知的有機化合物中，雜環化合物約占65%。
雜環是藥物中極為常見的結構片段，在腫瘤、感染、心血管疾病、糖尿病等重大疾病的治療藥物中屢見不鮮。
在利用逆合成分析方法設計含雜環藥物合成路線的過程中，一種方式是將雜環作為獨立的結構片段引入到分子中；另一種方式是將雜環作為切斷對象，選擇雜環中的特定價鍵為切斷位點，通過構建雜環來完成目標分子的合成。
（三）利用分子對稱性進行逆合成分析方法與策略
在設計這些目標分子的合成路線時，可巧妙利用其分子對稱性，選擇合適的位點進行切斷，使兩個（或幾個）合成子對應于同一個合成等價物，或使一個（或幾個）合成子對應于具有分子對稱性的合成等價物，從而大幅度簡化逆合成分析過程，設計出簡捷、高效的合成路線。這種合成路線設計方法被稱為分子對稱法，它是逆合成分析法的一種特例。
（四）逆合成分析法在半合成路線設計中的應用
在現有的化學合成藥物中，采用全合成方法制備的占大多數，但使用半合成方法制備的藥物并不少見，尤其是抗感染藥物、抗腫瘤藥物和激素類藥物。
在利用半合成設計思路進行逆合成分析時，需要頭尾兼顧，使逆合成過程最終指向來源廣泛、價格低廉、質量可靠的天然產物原料。
展開 
了解藥物合成工藝路線的設計和選擇PPT
但需要特別注意的是，追求路線的簡捷不能以犧牲藥物的質量為代價，必須在確保藥物的純度等關鍵指標的前提下，去考慮合成路線的長短、工藝過程的難易等因素。
在路線設計的過程中，要求設計者對反應（特別是關鍵反應）的選擇性有充分了解，盡量使用高選擇性反應，減少副產物的生成。必要時，需采用保護基策略，提升反應的選擇性，以獲取高質量的產物。
雜環是構成有機化合物的重要結構單元。在已知的有機化合物中，雜環化合物約占65%。
雜環是藥物中極為常見的結構片段，在腫瘤、感染、心血管疾病、糖尿病等重大疾病的治療藥物中屢見不鮮。
在利用逆合成分析方法設計含雜環藥物合成路線的過程中，一種方式是將雜環作為獨立的結構片段引入到分子中；另一種方式是將雜環作為切斷對象，選擇雜環中的特定價鍵為切斷位點，通過構建雜環來完成目標分子的合成。
（三）利用分子對稱性進行逆合成分析方法與策略
在設計這些目標分子的合成路線時，可巧妙利用其分子對稱性，選擇合適的位點進行切斷，使兩個（或幾個）合成子對應于同一個合成等價物，或使一個（或幾個）合成子對應于具有分子對稱性的合成等價物，從而大幅度簡化逆合成分析過程，設計出簡捷、高效的合成路線。這種合成路線設計方法被稱為分子對稱法，它是逆合成分析法的一種特例。
（四）逆合成分析法在半合成路線設計中的應用
在現有的化學合成藥物中，采用全合成方法制備的占大多數，但使用半合成方法制備的藥物并不少見，尤其是抗感染藥物、抗腫瘤藥物和激素類藥物。
在利用半合成設計思路進行逆合成分析時，需要頭尾兼顧，使逆合成過程最終指向來源廣泛、價格低廉、質量可靠的天然產物原料。
展開 高性能計算對生命科學研究有何幫助？
而對于高性能計算在生命科學領域的主要作用是對實驗儀器測量數據處理和分析，分子動力學模擬以及計算機輔助藥物設計類計算。
隨著人類基因組計劃的相繼完成，以及各種模式的生物基因組計劃的實施，基因測序技術也在不斷發展。同時，關于生物基因組序列的海量數據不斷涌現，因此就需要用通過高性能計算對這些數據加以整理和存儲。
實驗儀器測量數據處理和分析，首先通過實驗儀器對生物分子進行測量，使用一些后處理軟件對原始的大量數據進行處理和分析，然后對序列數據進行同源及相似性搜尋、比對、序列分析、遺傳發育分析等，應用軟件數量巨大，各種軟件在同源性分析算法上各有特點，最常用的有BLAST，FASTA，HMMER，ClustalW，DNASTAR，PHYLIP，PAML，PAUP，T-Coffee，EMBOSS等。有對蛋白質分子進行研究的三維冷凍電鏡方法及結構解析軟件EMAN，SPIDER;利用Xray方法測量用軟件CCP4、ARP/wARP，CNS進行解析等;質譜儀測序以及后續處理軟件tandom(X!tandom)等。
分子動力學模擬是在原子水平上利用牛頓經典力學方程模擬分子的運動，隨著高性能計算能力的提高，分子動力學模擬已經成為生物大分子理論研究的有力工具，目前，用于分子動力學模擬的主要軟件有AMBER ，Charmm，NAMD，Gromacs等，這類應用非常適合大規模并行。
計算機輔助藥物設計是根據受體的結構是否已知，分為直接藥物設計和間接藥物設計。通過分子模擬軟件分析結合部位的結構性質。然后運用數據庫搜尋或者全新藥物分子設計技術識別得到分子形狀和理化性質與受體作用位點相匹配的分子，合成并測試這些分子的生物活性，經過幾輪的循環，就可以發現新的先導化合物。因此，計算機輔助藥物設計大致包括活性點位分析法，數據庫搜尋，全新藥物設計。
展開 Discovery Studio 藥物發現與生物大分子計算模擬平臺
它服務于生命科學領域的實驗生物學家、藥物化學家、結構生物學家、計算生物學家和計算化學家。為科學家提供易用的生物大分子模擬和藥物設計工具。通過高質量的圖形、多年驗證的技術以及集成的環境，Discovery Studio（DS）將實驗數據的保存、管理與專業水準的建模、模擬工具集成在一起，為研究隊伍的合作與信息共享提供平臺。
Discovery Studio的主要模擬功能：
· 生物大分子：蛋白/核酸的序列分析、蛋白進化分析、蛋白質三維結構的預測與模擬、蛋白質結構表面電荷分析及pKa值預測、膜蛋白的結構預測與模擬、抗體的設計與分析、蛋白理性設計、丙氨酸掃描（computational alanine scanning）、核酸的設計與模擬、蛋白聚集效應預測、蛋白（核酸）-蛋白（核酸）相互作用、X-ray晶體結構解析等
· 計算化學：分子力學計算和分子動力學模擬、量子力學/分子力學（QM/MM）計算等
· 基于靶標結構藥物設計：配體-靶標相互作用（分子對接）、全新藥物設計、me too， me better藥物設計、分子對接、基于結構的虛擬篩選、基于片段的藥物設計等
· 基于配體藥物設計部分：完全基于配體的藥效團設計、基于配體-受體復合物的藥效團設計、化合物數據庫的構建和篩選、藥效團數據庫的構建與保存、定量構效關系（QSAR/QSPR）、基于MMP的SAR分析等
· 有機小分子：虛擬組合化學庫的設計與分析、類藥性篩選、化合物構象搜索和分析、化合物ADMET性質預測等
· DS的應用領域：以小分子化合物、生物大分子的設計與模擬為核心，應用領域涵蓋藥物、化學、生物三大學科，研究領域包括：疾病的發病機理研究、新藥發現和設計、生物信息學、結構生物學、酶學、免疫學、病毒學、蛋白質工程、腫瘤研究等。
展開 Rosetta從頭蛋白抗體設計、結構優化及在藥物研發中的應用
抗體設計
目標：熟悉抗體模型預處理流程, 掌握RAbD常用命令
8 抗體結構文件的處理
8.1 PyIgClassify
8.2 抗體抗原對接模型
8.3 CDR區優化
8.4 Framework區優化
案例實踐：? SSD和MSD設計任務
AM11:00~12:00
PM14:00~14:50
八. CartisenDDG 突變掃描 九. RosettaScript應用
目標：熟悉RosettaScript開發流程，了解序列與結構設計原理，完成從頭蛋白質設計的操作練習。
9 序列與結構設計
9.1 Input和Output flags控制輸入輸出
9.2 CleanAtom結構預處理
9.3 ROSETTACLASH.LOG和 RosettaCommons
9.4 ResFile等輔助文件
9.5 小改中改與大改
9.6 練習答疑
案例實踐：? FastDesign設計任務
PM15:00~15:50
AM16:00~17:00
PM15:00~15:50
PM16:00~17:00
了解更多 請關注公眾號：第一性原理計算與應用
展開 先導化合物藥物發現的途徑概述 PONY譜尼測試集團
2）意外發現
意外發現也是獲得先導化合物和藥物的方法之一。有許多先導化合物和藥物都是通過這種方法發現的，如抗菌藥青霉素、抗腫瘤藥順鉑等就是在偶然的機會獲得的，人們隨后對其進行構效研究，開發出一系列的新藥。
2 基于機理的藥物設計
根據疾病的發病原因和藥物作用機理，針對其關鍵環節及限制性步驟，同時考慮藥物在體內的轉運和代謝設計化學藥物，稱為基于機理的藥物設計。它是先導化合物發現的又一捷徑。人的機體是由細胞組成，細胞的活性受外部信號控制，外部信號傳導到細胞內部，引起細胞內的一系列反應。信號傳導途徑一旦發生差異，就會導致平衡失調，這是疾病機理的基礎。在此基礎上對信號分子的作用機理進行研究，從而發現和獲得新的先導化合物。另外，可以通過研究生物活性多肽、乙酰膽堿、5-羥色胺等神經遞質以及內分泌腺體所分泌的活性物質在機體內的作用機理，發現和獲得新的先導化合物。
3 從現有藥物中獲得
已有的藥物中有些可被選作先導化合物，進一步優化得到新藥。另外還可由以下方式從現有藥物中獲得新的先導化合物。其中主要包括：
1）由藥物副作用發現新的先導化合物
在藥物研究中，常可從已知藥物的毒副作用出發找到新藥，或將毒副作用與治療作用分開而獲得新藥。在某些情況下，某一藥物的毒副作用可能對另一疾病有治療作用。
2） 通過化合物代謝研究得到新的先導化合物
藥物通過體內代謝過程，可能被活化，也可能被失活，甚至轉化成有毒的化合物。在藥物研究中，可以選擇其活化形式，或考慮可以避免代謝失活或毒化的結構作為藥物的先導物。運用這類先導化合物，得到優秀的藥物的可能性較大，甚至直接得到比原來更好的藥物。
展開 北鯤云SaaS平臺讓生物醫學關鍵環節不再靠“猜”
在進行藥物設計研究的過程中，需要對某些成分的結構進行分析，在過去的很長一段時期里，受技術方面的限制，很多研究環節需要人工去“猜測”，然而，當生命科學信息大量增加時，這樣的做法就會引發數據災難，導致藥物的研發的復雜度呈現指數級的增加。隨著北鯤云SaaS平臺在生物制藥領域的大量應用，這樣的現象已經得到了有效解決。
據業內人士介紹，在當前的藥物設計領域，依然是“經驗”為主導，理論、實驗以及應用三個場景無法很好地進行融合，導致藥物研發過程非常被動。藥物設計“靠猜”顯然是不科學的，而在北鯤云SaaS平臺的支持下，采用人工智能技術提供量子力學模型數據，在建立更有效且可靠的模型，構建不同的體系，這樣一來無論是小分子還是大分子，以及藥物、復雜材料都可以達到較高的分析精度。
不僅僅是生物制藥，在生命科學領域，基于北鯤云SaaS的數據分析技術也有廣泛的用武之地。人類的疾病越來越復雜，且呈現多樣性，診療必須基于海量數據和多參數的表征，通過一個疾病標志物來診斷疾病不太可能，海量數據的處理成為必須。未來疾病的診斷一定是分子分型，利用北鯤云SaaS和人工智能技術進行解析，從而為疾病診斷提供精準圖譜以判斷各種亞型的特征，為下一代的疾病精準診斷提供變革性的支持。
生命科學是一個非常大的領域，任何一個方法進到生命科學領域里都可以帶來小的變化和大的變革。隨著計算方法的突破，會帶來人類對微觀世界認知革命。正如國內知名互聯網專家說的那樣，生物計算領域過去二十年在加速發展，這背后是三個關鍵指標的快速增長：基因組學研究數據增長、新藥研發知識增長以及機器學習算法快速變化。大量數據給認知復雜的生命系統打開了大門，這也是近些年超算技術得到快速發展并得到廣泛應用的原因所在。
展開 發現G蛋白偶聯受體蛋白新的別構位點
GPCRs是最為熱門的藥物設計和篩選靶標蛋白，目前40%左右的上市藥物都是基于GPCRs而設計4,5。因此研究和理解GPCRs的結構與功能，對當今藥物設計至關重要。
一個蛋白質的特有生理功能與活性，是由它特定的三維結構決定的。因此從蛋白三維結構來理解GPCRs的功能是當今藥物設計中必不可少的一個環節。隨著結構生物學技術突飛猛進的發展，截止到2018年7月，已經了50多個不同種類的GPCRs結構被解析出來。這其中涵蓋了GPCRs 的A,B,C和F亞家族。在這些解析的結構當中，人們發現藥物小分子可以結合在GPCRs的不同部位，這其中包括傳統的正構位點(orthosteric site)和多個別構位點(allosteric site)，諸如：膜外ECL2 loop區域，第一、二跨膜螺旋區域，第二、三跨膜螺旋區域，第三、四跨膜螺旋區域，第四、五跨膜螺旋區域、膜內G蛋白結合區域。不同的小分子結合位點所處的化學環境有所不同，這樣則給當代藥物發現與設計提供了新的機遇。
盡管傳統結構生物學對人們理解蛋白的生理功能提供了不可或缺的方法和信息，但它也有自己的缺陷。比如傳統結構生物學不能告訴人們為什么GPCRs結合激動劑(agonist)之后可以被激活，而結合拮抗劑(antagonist)的時候為什么信號通路會被阻斷。此外，單個GPCRs晶體結構也不能告訴人們GPCRs具體的激活動態過程是怎樣的。與之相比，計算結構生物學則很好的彌補了傳統結構生物學的不足6,7。比如：通過在計算機上構建磷脂雙層和溶劑模型，可以模擬GPCRs在細胞生理環境下的動態過程（圖一）。
圖一，分子動力學模擬GPCR膜蛋白體系。
本文工作通過計算生物學中分子動力學與系統分析的方法，找到GPCRs A家族的一個新的別構位點。
展開 
【篇一】 生物醫藥領域發文難？(CADD、ROSETTA、多組學）一區SCI墊腳石已備好！
相關結果的展示與分析
實例講解與練習：dna g-四鏈體和配體分子對接
6.共價對接
6.1共價對接的原理及應用場景
6.2蛋白和共價結合配體的預處理
6.3藥物分子與靶蛋白的共價對接
6.6相關結果的展示與分析
實例講解與練習：激酶靶點egfr抑制劑的共價對接
第五天上午
基于碎片藥物設計
1.
CADD蛋白結構分析、虛擬篩選、分子對接（蛋白-蛋白、蛋白-多肽）
5.2核酸-小分子相互作用簡介
5.3核酸-小分子的預處理
5.4核酸-小分子對接
5.5相關結果的展示與分析
實例講解與練習：DNA G-四鏈體和配體分子對接
6.共價對接
6.1共價對接的原理及應用場景
6.2蛋白和共價結合配體的預處理
6.3藥物分子與靶蛋白的共價對接
6.6相關結果的展示與分析
實例講解與練習：激酶靶點EGFR抑制劑的共價對接
第五天上午
基于碎片藥物設計
1.
CADD在云超算平臺的運用
CADD是計算機輔助藥物設計的縮寫，通常指使用計算機模擬技術來幫助化學家和生物醫學研究人員設計更有效的藥物分子。在云超算平臺上，CADD可以利用高性能計算能力來進行大規模模擬和分析，提高藥物設計的效率和準確性。例如，可以使用CADD來模擬藥物分子與靶分子之間的相互作用，預測藥物的活性和毒副作用，并優化藥物分子的結構，以提高其治療效果。總的來說，CADD在云超算平臺上的應用可以幫助研究人員快速開發出更有效的藥物，推動醫藥研發的進步。
由于CADD技術需要大量的計算資源，計算過程常常非常耗時。此外，CADD模擬的結果只能作為研究人員進一步研究的參考，而不能作為結論。因此，CADD技術并不能完全取代傳統的實驗方法，而是需要與實驗相結合，才能更好地推動藥物研發。此外，CADD技術也受到數據質量和數據訪問的限制，這可能對研究人員的工作造成一定的困難。
北鯤云CADD云平臺交付因云而生的高性能軟件，減輕科研人員的IT與工程負擔
具體怎么實現呢？
接入集成：SSH（SLURM）、RDP/VNC交互、WEB門戶、REST API、Python SDK
工作流編排：Molecular Screening、Molecular Dynamic、FEP、Quantum Chemistry、AI
核心能力：
HPC算力調度：CPU資源、GPU資源
HPC存儲管理：集中共享存儲、BurstFS IO加速、冷熱歸檔、自動擴容
算子管理：軟件發布、算子定義、算子倉庫
工作流編排：流程編排、自定義流程、定制化集成
數據集中管理：數據傳輸、數據審批、備份歸檔、數據加密
安全運維管理：網絡安全、數據安全、訪問審計
云平臺解決了哪些問題？
展開 生物醫藥領域發文難？(CADD、ROSETTA、多組學）一區SCI墊腳石已備好！
Rosetta是一種生物物理建模工具，根據蛋白質的氨基酸序列有效預測蛋白質的結構，在此基礎上可以從頭設計各種類型的全新蛋白質。基于 Rosetta系列算法的蛋白設計在過去十年中在創新蛋白藥物、抗體、疫苗、新型合成生物學元件及納米藥物等生物大分子研究領域中被廣泛使用。
