光動力治療
關注創建者：匿名 創建時間：2021-07-26
光動力治療的實例教程
腫瘤免疫療法通過激活免疫系統，使機體對腫瘤產生攻擊，從而殺傷腫瘤細胞，是一種強有力的癌癥治療手段。光動力治療（PDT）可以通過產生活性氧殺滅腫瘤細胞的同時，產生免疫原性細胞死亡，從而激活機體的抗腫瘤免疫反應。免疫檢查點抑制劑類藥物的加持可以解除腫瘤細胞的免疫抑制信號，進一步助力免疫進程。但是現有的治療策略多是采用載有光敏劑的遞藥系統與免疫檢查點抑制劑類抗體進行聯用，具有制備復雜，成本高，不能規避遞藥系統以及免疫檢查點抑制劑類藥物的毒副作用等特點。自傳遞納米遞藥系統由于其可兼具制備簡單以及智能響應性的特征，為實現高效低毒的聯合免疫藥物遞送開辟了新途徑。近來，神藥二甲雙胍被證實是一種小分子程序性細胞死亡配體1（PD‐L1）抑制劑。長期的臨床使用驗證了其生物安全性，是一種有潛力的免疫檢查點小分子抑制劑。
基于此，四川大學高會樂教授課題組創新性設計了一種簡單的酶響應性自遞送納米粒（MA-PpeA-Ce6 NPs）用于抗乳腺癌光動力免疫治療。該納米粒由酸敏感性小分子PD-L1的抑制劑二甲雙胍（MET）與光敏劑二氫卟吩e6（Ce6）通過基質金屬蛋白酶2（MMP-2）可剪切的肽段（GPLGVRGDK，PepA）連接后自組裝而成。該納米粒通過EPR效應到達腫瘤部位后，肽段被高表達的MMP-2識別并剪切，從而釋放出VRGDK-Ce6序列，該序列可特異性識別腫瘤細胞的αvβ3受體，從而介導入胞后產生定點的免疫原性細胞死亡。同時，酸性的腫瘤微環境觸發MET釋放，使腫瘤細胞的PD-L1表達降低，進一步增強了光動力治療誘導的抗腫瘤免疫反應。
展開 光動力治療（PDT）在癌癥治療領域具有巨大應用潛力。得益于優異的光學性能和聚集誘導活性氧（ROS）產生增強特性，具有AIE性質的光敏劑在腫瘤的熒光可視化光動力治療中表現突出。然而，目前所報道的AIE光敏劑大多是以產生單線態氧（1O2）為主的II型光敏劑。由于II型光敏劑產生ROS的過程對氧氣的依賴性較高，其ROS產生效率往往受限于腫瘤組織的乏氧情況。相比之下，I型光敏劑被證明具有較好的耐乏氧特性，能夠在光動力過程中充分利用腫瘤微環境中有限的氧氣。另一方面，基于在維持細胞生長、抵抗細胞死亡、激活癌細胞的侵襲和轉移中所發揮的關鍵作用，細胞核被認為是光動力治療的最佳靶點。因此，開發具有I型活性氧產生能力的AIE光敏劑，并基于此構建細胞核靶向的光動力癌癥治療體系對于克服傳統高氧依賴的II型光敏劑在腫瘤光動力治療中面臨的乏氧問題，充分發揮光敏劑的光動力治療效力，提高乏氧實體瘤的治療效果具有重要意義。
鑒于此，唐本忠院士/王東副教授團隊報道了一類能夠高效產生I型活性氧的AIE光敏劑（即“好鋼”），并借助酸響應的細胞核靶向遞送系統成功構建了首例基于I型AIE光敏劑的細胞核（即“刀刃”）靶向光動力治療體系。該體系具有好的生物相容性、高的熒光亮度、優異的I型活性氧產生能力以及良好的細胞核靶向和腫瘤富集效果。體外和體內評價實驗表明，該體系在光照下實現了高效的熒光成像指導的光動力治療，能夠有效殺傷癌細胞并在小鼠活體表現出顯著的抑瘤效果。（圖1）
圖1. I型AIE光敏劑及腫瘤細胞核靶向光動力治療的設計策略。
展開 【引言】
光動力學治療被認為是一種安全和可對癌癥進行選擇性治療的方法，其需要光敏劑、光和組織中的氧三種物質共同作用，來產生單線態氧導致DNA損傷和細胞凋亡。由于單線態氧易猝滅，且擴散距離極短，故能在細胞核中產生的單線態氧的光動力學治療效果會比細胞質和細胞膜中的更加有效。然而，將光敏劑運輸到細胞核中，在傳統光動力學治療中還沒有實現廣泛應用。與此同時，Bcl-2作為一種重要的抗凋亡蛋白，可以通過阻礙細胞色素c的釋放來抑制光動力學治療誘導的細胞凋亡。此外，腫瘤微環境中氧氣含量較低，也大大降低了光動力學治療的效果。因此，改善腫瘤乏氧和實現細胞核靶向對光動力學治療腫瘤十分重要。
【成果簡介】
近日，澳門大學陳美婉教授（通訊作者）和蘇州大學劉莊教授（通訊作者）利用鈣離子和AS1411 G-四聯體的配位作用制備了一種納米配位聚合物，光敏劑Ce6和血紅素嵌入到該納米配位聚合物中的G-四聯體中。通過PEG修飾，獲得的納米結構Ca-AS1411/Ce6/hemin@pHis-PEG（CACH-PEG）可以將Ce6運輸到細胞核中產生更具破壞力的活性氧；同時AS1411可以抑制Bcl-2的表達，提高光動力學治療所誘導的細胞凋亡效果。納米配位聚合物中的血紅素/G-四聯體可以分解腫瘤內部的H2O2，從而克服因腫瘤環境缺氧而導致的光動力學治療效果不佳。
展開 光熱療法 (PTT) 和光動力療法 (PDT)是運用光敏藥物和激光活化治療新生血管和腫瘤類疾病的一種新方法。光熱治療法是將具有較高光熱轉換效率的材料注射入人體內部，利用靶向性識別技術聚集在腫瘤組織附近，并在外部光源的照射下將光能轉化為熱能來殺死癌細胞的一種治療方法。光動力治療用特定波長照射腫瘤部位，使選擇性聚集在腫瘤組織的光敏藥物活化，引發光化學反應或熱效應破壞腫瘤。作為非侵入性的治療方法，光熱和光動力治療相比于傳統腫瘤療法，其優勢在于能夠實現時空可控地對腫瘤區域精確照射，進行有效的治療，達到最大限度地減少副作用的效果。
然而，傳統光熱劑存在明顯的局限性：比如光熱轉換效率低、光穩定性差、光敏劑光穿透深度較淺。鑒于此，研發新型光敏劑材料，尤其是可將光熱劑、光敏劑和聚合物基體復合制備的新型可注射水凝膠，以同時進行PTT和PDT，為癌癥治療中提供新的更有效媒介。但將光熱劑，光敏劑引入水凝膠中，操作發展，對材料進行復雜的修飾是難以避免的。因此，探索單一有效成分的光新型療劑，一直是該領域研究熱點之一。
上海交通大學材料科學與工程學院朱申敏教授和醫學院附屬第九人民醫院眼科汪朝陽主任醫師團隊提出了一種簡單的方法，利用氨基修飾的碳點 (NCD) 和醛基改性纖維素納米晶體間的反應，制備用于同時光熱和光動力療法的可注射水凝膠（圖1）。NCD不僅作為光熱劑與光敏劑，同時作為交聯劑形成水凝膠。NCD表現出 77.6% 的光熱轉換效率，并且在660 nm光照下具有 0.37 的高單線態氧量子產率。體外細胞實驗和體內動物實驗證明水凝膠無毒和有效的腫瘤抑制作用。
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以上研究成果近期發表在Nano Today期刊上。
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