結晶釜的案例
攪拌對結晶的影響
常見的結晶釜攪拌(Stirred tank crystallizer)是如圖中a所示的軸流槳式，這里作者設計了一個類似錨式的刮壁攪拌槳(scraped surface crystallizer)，并選取了三個不同類型的API來研究攪拌對結晶的影響。
第一個是ibuprofen(IBP)，將水滴加到25 °C的IBP的DMSO溶液中進行結晶。使用ST軸流槳式攪拌60 rpm轉速結晶時，攪拌不好，25 分鐘之前在DMSO的上層有一層水相，導致30分鐘取樣分析時收率偏高。繼續攪拌并取樣，使用ST軸流攪拌在200 rpm轉速和SS刮壁錨式攪拌60 rpm攪拌結晶，30 min和60 min時的收率是相似的。
使用ST 60 rpm攪拌(圖b)，部分晶體沉在結晶釜底部，潤洗結晶釜時有殘留。使用SS 60 rpm （圖a)或ST 200 rpm（圖c)時，得到的晶體更均一，大的或塊狀的顆粒更少。
表面的硬殼與結晶API本身性質以及攪拌槳和結晶釜的表面光滑度、硬度等有關。使用不銹鋼的ST槳式 200rpm （圖c)，表面有較嚴重的結殼現
象，但是使用PTFE的SS錨式 60 rpm時，表面結殼較少。
Diphenhydramine Hydrochloride (DPH)是片狀晶體，60°C開始冷卻至5 °C再保溫析晶。SS錨式 60rpm結晶動力學與ST 200rpm的相似，都比ST槳式 60 rpm的析晶要快。
使用ST槳式攪拌(圖b, 60 rpm；c，200 rpm)得到的晶體中塊狀固體更多(圖a)。
使用SS錨式 60rpm與ST 槳式200rpm放料都比較輕松，沒有殘留的塊狀固體，但是ST 60rpm的表面結殼、放料時的大塊殘留都比較嚴重。
展開 合成小試至中試：工藝研發與控制
制冷要求
對熱敏反應或對升溫、降溫時間要求苛刻的反應按中試實際情況，如反應釜釜體傳熱面積不能滿足工藝要求時，則需用反應釜內置排管或蛇管或外接冷卻設備的方式來調整傳熱面，使其盡可能滿足相關工藝的要求。
帶外循環冷卻裝置的反應釜
工藝流程和操作方法的確定
要考慮使反應和后處理操作方法適用工業生產的要求。特別注意縮短工序、簡化操作、注重安全、提高勞動生產率。從而最終確定生產工藝流程和操作方法。
精制、結晶、分離、干燥等單元操作設備的選擇和確定
設備選擇和確定的原則是該設備能滿足實施工藝要求，得到的中間體/產品能符合相應的質量標準。這一部分設備的選型將在收率、晶型、有機溶媒殘留等方面對質量產生較多的影響。按FDA相關指導原則的要求下述的任何變動都要向FDA備案原料藥制備過程中自最后一個中間體以后制造過程的任何變化可能對原料中的雜質或其物理、化學或生理學性質有影響的任何變化。
晶型
凡在質量標準中對晶型有要求的產品，對中試時產品精制結晶工序的攪拌型號、溫控方式、結晶速率，乃至結晶釜的底部的幾何形狀等都應進行研究與驗證，以確保中試產品的晶型與質量標準相一致。確保小試樣品—臨床樣品/中試樣品在晶型上的一致性。
結晶水和溶劑化物
凡含結晶水或結晶溶媒的化學原料藥，對中試時產品的干燥方式及與干燥相關的工藝參數進行研究與驗證，以確保中試產品所含的結晶水/結晶溶媒與質量標準相一致。確保小試樣品—臨床樣品/中試樣品所含結晶水或結晶溶媒的一致性。
該類原料藥在小試驗時應對干燥時所采用的工藝參數進行考察，并提出所含的結晶水或結晶溶媒會發生變化的相關工藝參數。
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制冷要求
對熱敏反應或對升溫、降溫時間要求苛刻的反應按中試實際情況，如反應釜釜體傳熱面積不能滿足工藝要求時，則需用反應釜內置排管或蛇管或外接冷卻設備的方式來調整傳熱面，使其盡可能滿足相關工藝的要求。
帶外循環冷卻裝置的反應釜
工藝流程和操作方法的確定
要考慮使反應和后處理操作方法適用工業生產的要求。特別注意縮短工序、簡化操作、注重安全、提高勞動生產率。從而最終確定生產工藝流程和操作方法。
精制、結晶、分離、干燥等單元操作設備的選擇和確定
設備選擇和確定的原則是該設備能滿足實施工藝要求，得到的中間體/產品能符合相應的質量標準。這一部分設備的選型將在收率、晶型、有機溶媒殘留等方面對質量產生較多的影響。按FDA相關指導原則的要求下述的任何變動都要向FDA備案原料藥制備過程中自最后一個中間體以后制造過程的任何變化可能對原料中的雜質或其物理、化學或生理學性質有影響的任何變化。
晶型
凡在質量標準中對晶型有要求的產品，對中試時產品精制結晶工序的攪拌型號、溫控方式、結晶速率，乃至結晶釜的底部的幾何形狀等都應進行研究與驗證，以確保中試產品的晶型與質量標準相一致。確保小試樣品—臨床樣品/中試樣品在晶型上的一致性。
結晶水和溶劑化物
凡含結晶水或結晶溶媒的化學原料藥，對中試時產品的干燥方式及與干燥相關的工藝參數進行研究與驗證，以確保中試產品所含的結晶水/結晶溶媒與質量標準相一致。確保小試樣品—臨床樣品/中試樣品所含結晶水或結晶溶媒的一致性。
該類原料藥在小試驗時應對干燥時所采用的工藝參數進行考察，并提出所含的結晶水或結晶溶媒會發生變化的相關工藝參數。
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