小試工藝的案例
合成小試至中試：工藝研發與控制
提出整個合成路線的工藝流程，各個單元操作的工藝規程。
中試放大的任務
小試工藝成熟后，必須完成工藝報告。中試不單是小試的簡單的放大，中試攪拌、傳熱、濃縮、過濾、干燥的過程均與小試不同，小試時盡量摸擬中試的條件去做，另外，切記每一步須做破壞性試驗。弄清中試的設備，物料的物化特性。安全第一。中試前小試跟蹤、過程跟蹤，有時候放大過程中會出現莫名其妙的問題，你怎么都憑空想象不出來的，所以要仔細認真的跟蹤過程中的每個細節，尤其是異常情況不要放過，否則非常麻煩。
修訂并確定在中試設備條件下各步反應最佳工藝參數的適用范圍，必要時修正或調整相關的工藝過程，嚴密觀察在中試情況下(局部過熱、反應介質的不均勻性)各操作單元中副反應及有關物質的變化情況。
中試放大的方法
1. 經驗放大：主要是憑借經驗通過逐級放大(小試裝置－中間裝置－中型裝置－大型裝置)
來摸索反應器的特征。它也是目前藥物合成中采用的主要方法。
2. 相似放大：主要是應用相似原理進行放大。此法有一定局限性，只適用于物理過程放
大。而不適用于化學過程的放大。
3. 數學模擬放大：是應用計算機技術的放大，它是今后發展的方向。
進行中試要具備的條件
1. 小試收率穩定，產品質量可靠。
各步反應的工藝過程及工藝參數已確定（如加料方式、反應時間、反應溫度、壓力、終點控制，提取、分離、結晶、過濾、干燥等）。
2. 對成品的精制、結晶、分離、干燥的方法及要求已確定（晶型、溶殘）；小試的3~5批穩定性試驗說明該小試工藝可行、穩定；
3. 必要的材質腐蝕性試驗已經完成；
4. 已建立原料、中間體和產品的質量控制方法/質量標準。
5. 進行了物料衡算。三廢問題已有初步的處理方法。已提出原材料的規格和單耗數量。
6. 已提出安全生產的要求。
展開 【收藏】小試工藝的中試放大
提出整個合成路線的工藝流程，各個單元操作的工藝規程。
中試放大的任務
小試工藝成熟后，必須完成工藝報告。中試不單是小試的簡單的放大，中試攪拌、傳熱、濃縮、過濾、干燥的過程均與小試不同，小試時盡量摸擬中試的條件去做，另外，切記每一步須做破壞性試驗。弄清中試的設備，物料的物化特性。安全第一。中試前小試跟蹤、過程跟蹤，有時候放大過程中會出現莫名其妙的問題，你怎么都憑空想象不出來的，所以要仔細認真的跟蹤過程中的每個細節，尤其是異常情況不要放過，否則非常麻煩。
修訂并確定在中試設備條件下各步反應最佳工藝參數的適用范圍，必要時修正或調整相關的工藝過程，嚴密觀察在中試情況下(局部過熱、反應介質的不均勻性)各操作單元中副反應及有關物質的變化情況。
中試放大的方法
1. 經驗放大：主要是憑借經驗通過逐級放大(小試裝置－中間裝置－中型裝置－大型裝置)
來摸索反應器的特征。它也是目前藥物合成中采用的主要方法。
2. 相似放大：主要是應用相似原理進行放大。此法有一定局限性，只適用于物理過程放
大。而不適用于化學過程的放大。
3. 數學模擬放大：是應用計算機技術的放大，它是今后發展的方向。
進行中試要具備的條件
1. 小試收率穩定，產品質量可靠。
各步反應的工藝過程及工藝參數已確定（如加料方式、反應時間、反應溫度、壓力、終點控制，提取、分離、結晶、過濾、干燥等）。
2. 對成品的精制、結晶、分離、干燥的方法及要求已確定（晶型、溶殘）；小試的3~5批穩定性試驗說明該小試工藝可行、穩定；
3. 必要的材質腐蝕性試驗已經完成；
4. 已建立原料、中間體和產品的質量控制方法/質量標準。
5. 進行了物料衡算。三廢問題已有初步的處理方法。已提出原材料的規格和單耗數量。
6. 已提出安全生產的要求。
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分享｜工藝放大過程極易忽視的細節
在工藝放大過程中遇到的很多“意外”，都是可以預測的，如果小試時能多注意一些細節，做一些簡單的實驗，收集一些數據，對以后的工藝放大會有很大幫助。
試驗采用的玻璃燒瓶，一般不會有腐蝕問題（玻璃不耐 氫 氟 酸 和可能分解產生氟的化合物、熱的濃堿）。但生產中物料和材質的相容性是必須考慮的，這也是GMP對設備選型的要求。如果小試時能考慮做一下材質的腐蝕試驗（在反應體系中加入不銹鋼或其它材質試片）就會節省以后設備選型時的時間。
簡單測量一下濾餅的堆密度，有利于今后生產中對于產品濾餅體積的估算和設備選型，過濾的速度和過濾面積、濾餅的厚度都有一定關系。
01
典型的放大問題
工藝放大中最常見的問題是反應選擇性改變，這會影響到產品的產率和純度，這主要是小試的混合效果和生產不一致。如果在小試已經評估過轉速的影響，在出現問題時，就會快速找到原因，中試車間的反應釜都配有變頻調速，可以進行適當的調整以確定合適的轉速。
在放大中出現新的晶型也是常見的。
放大中，產品的分離也會出現問題，生產中對于濾餅的洗滌效果達不到小試的水平，雜質不能完全洗去。帶攪拌的過濾洗滌干燥三合一設備，在某些工藝條件下可以代替離心機，使用三合一設備可以過濾后直接加入溶劑洗滌和打漿，洗滌效果要比離心機好。
產生放大問題的另一原因是生產操作時間的影響，小試有必要進行時間延長對產品影響的實驗。在實際生產中，由于蒸餾時間的延長，導致產物分解，發生副反應的情況出現多次。
放大問題產生的原因，對于反應機理不理解，結晶和混合是最常見的三種原因。在下文中我們可以看到雖然有很多問題是和混合和傳熱有關，但根本在于對于化學的理解，除了主反應，還會有什么副反應發生？什么條件下會促進副反應的發生？
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如何判斷化學反應是否采用連續還是間歇
反應器的本質安全性是一個前提條件，沒有本質安全的設計和可靠的的反應器制造作為支撐，任何危險間歇反應工藝即使改成連續流，它的安全性都沒有保障。
二．對于放大困難的反應
對于在間歇工藝中已經評估為“安全”的反應，必須先判斷一下已有的小試條件是否滿足現實生產的需要。有些小試工藝因反應條件苛刻，即使能完成小試條件的優化，但受工業化條件的限制，不一定具有工藝放大的可行性。
因此對于新工藝開發，不僅需要在燒瓶里進行優化實驗，但同時也需要考慮工業化實施的可行性。
如何判斷化學反應是否采用連續還是間歇
反應器的本質安全性是一個前提條件，沒有本質安全的設計和可靠的的反應器制造作為支撐，任何危險間歇反應工藝即使改成連續流，它的安全性都沒有保障。
二．對于放大困難的反應
對于在間歇工藝中已經評估為“安全”的反應，必須先判斷一下已有的小試條件是否滿足現實生產的需要。有些小試工藝因反應條件苛刻，即使能完成小試條件的優化，但受工業化條件的限制，不一定具有工藝放大的可行性。
因此對于新工藝開發，不僅需要在燒瓶里進行優化實驗，但同時也需要考慮工業化實施的可行性。
專訪歐得光電 | 硬核技術助力OLED發光材料關鍵性突破
隨后能夠快速進入生產并通過工藝模塊化和智能化縮短生產周期并壓縮成本，保證最終的質量。”
值得一提的是，歐得光電在材料開發制造中一直堅持綠色環保原則，為了減少環境污染，其通過技術升級達到綠色合成的效果。任鶯歌董事長表示：“綠色合成首先通過減少溶劑使用量來降低污染物的排放。以某種紅光材料為例，業界普遍需要5000升溶劑來生產5公斤材料，而歐得光電只用500升溶劑便能生產10公斤材料。”
在技術人才隊伍建設上，歐得光電研發帶頭人及多名骨干近20年合成材料開發與生產經驗，能快速實現技術到產業的轉化。擁有十多項發明專利，數千個定制小試研發工藝、數百項新材料中試經驗，幾十個穩定產能項目。其能夠得到國內外新材料化學領域專家指導，并且包括清華大學、西安交通大學、吉林大學、中山大學等團隊技術的協助。
對于OLED相關關鍵材料被日韓等國外企業壟斷的情況，任鶯歌董事長表示，解決這問題的關鍵需要國內材料設計專家與合成專家共同努力，在國內自主專利上協作研究，開發出適應性強、能真正進入商業化的專利出來。歐得光電會結合自身多年來的專業優勢和經驗，配合我們的材料專家快速解決材料開發中的合成技術難題，實現材料選擇中萬里挑一的進程。
助力產業鏈突破升級
CINNOResearch預測，2022年中國國內AMOLED顯示材料(≤G6)市場用量有望超60噸。目前國內OLED材料企業主要集中在技術壁壘沒有那么高的中間體、單體粗品環節，要想實現產業鏈突破，仍然需要從系統上下功夫，解決終端材料合成和升華的需求。
“歐得光電在OLED有機合成材料服務領域，從業務模式來看，其實并沒有直接競爭對手。”
展開 中試工藝對接工廠生產的詳細過程
三廢問題在選擇工藝路線時就要考慮，并提出處理的建議。
3、中試生產階段：中試生產是從實驗室過渡到工業生產必有可少的重要環節，是二者之間的橋粱。中試生產是小試的擴大，是工業生產的縮影，應在工廠或專門的中試車間進行。中試生產的主要任務是：
1）、考核小試提供的合成工藝路線，在工藝條件、設備、原材料等方面是否有特殊要求，是否適合于工業生產。
2）、驗證小試提供的合成工藝路線，是否成熟、合理，主要經濟技術指標是否接近生產要求。
3）、在放大中試研究過程中，進一步考核和完善工藝路線，對每一反應步驟和單元操作，均應取得基本穩定的數據。
4）、根據中試研究的結果制訂或修訂中間體和成品的質量標準，以及分析鑒定方法。
5）、制備中間體及成品的批次一般不少于３"TimesNewRoman"">５批，以便積累數據，完善中試生產資料。
6）、根據原材料、動力消耗和工時等，初步進行經濟技術指標的核算，提出生產成本。
7）、對各步物料進行步規劃，提出回收套用和三廢處理的措施。
8）、提出整個合成路線的工藝流程，各個單元操作的工藝規程，安全操作要求及制度。
4、天然藥物有效單體的實驗研究，小試研究和中試生產基本與合成藥物相似，只是用提取、分離、純化等工序代替各步化學合成反應。中試生產的原料藥供臨床試驗，屬于人用藥物。中試生產的一切活動要符合《藥品生產質量管理規范》（ＧＭＰ），產品的質量和純度要達到藥用標準。
展開 小試、中試放大及生產工業化最全總結
中試是實驗室小試的初步放大，是小型生產的初步嘗試。是從研發到生產過程中最為重要的環節，許多非常有價值的項目都是倒在這一步上。中試的目的為進一步生產提供可靠的實驗數據，并在過程中對工藝進行進一步的修正，將其不適合工業的部分進行淘汰，進而開發出適合生產的工藝。
因此很大一部分人就根據經驗自以為是地覺得中試就是根據新的（生產）條件，研究和開發新的工藝參數。這種看法稍微有些偏頗，我們中試的目的，其實是在新的條件下，研究通過何種手段才能達到或者接近實驗室同一條件，而不是直接尋求新的條件。實驗室，中試和生產三者追求的反應條件應該是一樣的，或者幾乎是一樣的，因為大部分反應的條件還是比較寬的，只要在反應區間內，反應就基本上得到差不多的結果。
所以說三者追求的條件其實是一致的，但是由于三者的環境略有不同，因而實施達到結果的手段略微有些不同而已。
小試與中試不僅僅在于投料量的多少、以及所用設備的大小之上，兩者是要完成不同時段的不同任務。小試主要從事探索、開發性的工作，化學小試解決了所定課題的反應、分離過程和所涉及物料的分析認定，拿出合格試樣，且收率等經濟技術指標達到預期要求，就可告一段落，轉入中試階段。
中試過程要解決的問題是：如何釆用工業手段、裝備，完成小試的全流程，并基本達到小試的各項經濟技術指標，當然規模也擴大了。該過程也不乏創新、發明的內容。
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