器官芯片的案例
“器官芯片”：開啟個性化醫療時代
除了實現對人類的個性化醫療，器官芯片還有一個明顯的好處，便是藥物測試。這一點，對動物試驗的改變將是革命性的。
一直以來，人們都是通過動物來試藥，暫且不論用動物做藥物測試是否人道。從實驗準確性的角度來講，盡管動物與人類共享的基因比例高達99%，但剩下的1%，仍然會造成極大的變量，從而導致兩個物種之間產生巨大的生理差異。同一種藥物，在動物體內和人體內的反應可能是截然不同的。即便是極小的表達差異，也會隨著藥物研發進程的推進而被不斷放大，最終導致整個項目的失敗。
“器官芯片”因為更接近人體，能夠更加有效地用于藥物測試，10月11日，《科學進展》上就報告了一種在微流控芯片上制作神經元和肌肉組織的3D方法，借助這種芯片，科學家可以替“漸凍人”試新藥。
仿真性、成本、連接……器官芯片要面臨的問題
器官芯片的概念提出已久，產業化的進程卻十分緩慢，探究其中原因，大致可以分為三點。
首先，即使是最先進的器官芯片，也無法完全代表活體器官的功能。畢竟，所有的器官都不可能脫離機體單獨存在。雖然化整為零具有建設性的意義，但整體大于部分，僅依靠器官芯片是無法復制疾病機體的，尤其是內分泌環境所導致一系列功能變化。
因此，我們必須考慮人體這個整體的關聯性，在這方面，我們可以利用單個芯片組成一個高集成度的3D組織器官微流控芯片系統。大連理工大學的研究團隊就研發出了這樣的芯片系統，該芯片系統由多種模塊自上而下依次疊加構成，集成了腸、血管、肝、腫瘤、心、肺、肌肉和腎等細胞或組織，并有“消化液”,“血液”和“尿液”貫穿其中。
如此，器官芯片就像一個積木，將所有的積木堆積起來，就能最大程度地打造一個“人體建筑”，還原人體內功能環境，并實現藥物測試等作用。
其次，器官芯片仍是一個成長中的技術，產業鏈的不成熟將導致成本增加。
展開 新型生物傳感器將實時監測器官芯片的含氧量
據麥姆斯咨詢報道，一款新型生物傳感器允許研究人員實時跟蹤“器官芯片”系統中的含氧量，從而可以確保這些系統更真實地模仿器官功能。如果希望實現器官芯片在藥物和毒性測試等應用，這一點至關重要。該款生物傳感器由北卡羅來納州立大學和北卡羅來納大學教堂山分校的研究人員開發。
十多年來，器官芯片的概念一直受到研究人員的關注。這個想法是創造模仿特定器官功能的小型生物結構，例如像肺一樣將氧氣從空氣中轉移到血液中。目標是使用這些器官芯片，也稱為微生理模型，加速對毒性或新藥有效性的高通量測試。
但是，雖然近年來芯片器官研究取得了重大進展，但使用這種方式的主要障礙是缺乏用于從系統中實際檢索數據的工具。
“在大多數情況下，收集芯片器官數據現有的唯一方法是利用生物測定、組織學，或使用其他涉及破壞組織的技術，”這款新型生物傳感器的論文作者Michael Daniele談道。Daniele是北卡羅來納州立大學電氣工程系助理教授，同時在北卡羅來納大學教堂山分校生物醫學工程聯合系任職。
“我們真正需要的是能夠實時收集數據而不影響系統運行的工具”Daniele說，“這能確保我們能夠持續收集和分析數據，并對正在發生的情況提供更豐富的洞察。我們研發的新型生物傳感器就是為上述要求而誕生，至少對含氧量而言是這樣的。”
人體各處的含氧量差異很大。例如，在健康成年人的肺組織中氧含量約為15%，而腸道內壁幾乎為0%。氧氣含量直接影響組織功能，這很重要。如果您想知道器官如何正常運作，您需要在實驗時保持芯片器官的“正常”水平的氧含量。
“實際上，我們需要一種方法來實時監測氧含量，不僅在器官芯片的現場環境中，還包括器官芯片所在的組織本身。現在我們有辦法做到了。”Daniele說。
這款生物傳感器的秘訣在于磷光凝膠，暴露于紅外光后能發射出紅外光，可以把它想象成一種回聲閃光。
展開 維也納理工大學用雙光子聚合3D打印技術制造器官芯片中的人工胎盤
但是直接通過人體進行研究，無疑是充滿困難的，微流控芯片/器官芯片（Organ-On-Chip）為這類醫學研究提供了一種有效方式。這種在芯片上制造人體微型器官的方法，在疾病研究、開發患者特異性治療方法以及替代動物實驗方面具有應用潛力。
奧地利維也納理工大學（Technische Universit?t Wien，TU Wien）材料科學與技術研究所的科研團隊，對人體胎盤機制進行了研究，采用的正是器官芯片的方法。在制造芯片時，TU Wien團隊使用了雙光子聚合微納米3D打印技術。
3D打印制造芯片中的人工胎盤微結構
許多研究表明，母親的糖尿病、高血壓可能對未出生的胎兒產生影響，這種現象是在多參數相互作用下發生的，但如何研究這其中的復雜原因是目前的難點。TU Wien的研究人員在器官芯片復制出體外的微型“人工胎盤”，并對胎盤的機制進行研究。
研究和分析胎盤用的器官芯片，圖片來源：TU Wien
TU Wien 研究團隊設計的器官芯片由兩個區域組成 - 一個代表胎兒，另一個代表母親。研究人員使用高分辨率的雙光子聚合3D打印技術在它們之間制造出分區，即人造胎盤膜。通過增材制造的方式，材料逐漸形成3D結構，分辨率在微米范圍內。
生物相容性水凝膠材料制造的3D打印微結構，圖片來源：TU Wien
在人工胎盤的研究中，科研人員使用打印材料是一種具有良好生物相容性的水凝膠，模仿天然胎盤制造出小而彎曲的絨毛表面，然后將胎盤細胞植入到這些結構中，形成一個非常類似于人體天然胎盤的屏障。
TU Wien團隊多年來一直在科研中應用這種高分辨率3D打印技術，已取得了一系列的成果。
展開 ：器官芯片的電化學生物傳感器集成
器官芯片已經成為實現藥物篩選和個性化醫療的可行平臺。雖然多種人體器官芯片模型已經被開發，但很少有關于傳感器集成的報道，而這些傳感器對于持續測量微環境參數以及微組織對于藥物的長期動態響應至關重要。為了克服這一主要障礙，他們詳細介紹了基于電化學的生物傳感器的制備及其與微流控芯片的集成，以實現在線微電極功能化、生物標志物檢測和傳感器再生，從而允許連續、原位和非侵入性對于器官芯片平臺上的可溶生物標志物的自動化定量分析。該平臺具有很高的通用性，可以應用于大多數可溶生物標志物的在線檢測，可以與眾多現有的器官芯片裝置連接，并且可以多路復用以同時測量多個生物標記物。
圖1. 擁有電化學傳感器集成的多器官芯片用于對于可溶生物標志物連續、原位和非侵入性的定量分析。
該文章以“Microfluidic Integration of Regeneratable Electrochemical Affinity-Based Biosensors for Continual Monitoring of Organ-on-a-Chip Devices”為題發表在Nature Protocols上。哈佛醫學院Y. Shrike Zhang教授和Su-Ryon Shin教授為本文的共同通訊作者。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41596-021-00511-7
作者簡介：
Y.
展開 
東南大學葛麗芹教授團隊：基于層層自組裝生物涂層研制類器官芯片，便于細胞的高效分選、捕獲和按需釋放
為了攻克各種疾病，科學家們不僅使用動物模型，還試圖復制和重建人體器官。近年來，類器官材料逐漸進入人們的視野，成為研究的熱點之一。基于人的活細胞和生理相關微環境的集成，類器官芯片可以模擬器官水平的功能，這些功能對于生理穩態和復雜疾病過程至關重要，有望補充和減少藥物相關的動物實驗工作。同時，類器官芯片也為體外檢測化學品、環境材料和消耗品的副作用提供了良好的平臺。因此，處理好細胞水平與芯片材料之間的關系，對于提高芯片的工作效率就顯得尤為重要。例如，用于單細胞分析的工程微流控芯片，用于分析脂質抑制活性的脂肪細胞微細胞模式芯片，以及用于灌注細胞培養的重力誘導單向流動微流控芯片。其中，從復雜的組織環境或混合細胞群中篩選并獲得所需的靶細胞（包括稀有細胞），對于細胞分子生物學基礎研究、干細胞在臨床治療中的應用以及包括癌癥在內的多種疾病的診斷具有重要意義。由于傳統物理方法對細胞的損傷較大，且目前商用的分選儀器和磁性活細胞分選技術耗時長、成本高、步驟繁瑣且需要專業技術人員操作，也會對細胞造成一定的損害。因此，設計便于細胞分選和捕獲且保持細胞高活力的生物材料一直是生物醫學“智能”細胞培養應用領域（如細胞治療和組織工程）的迫切需求。
近日，東南大學生物科學與醫學工程學院葛麗芹教授課題組和具有多年微流控芯片制造經驗的陳早早副教授合作，基于生物粘附/抗粘附原理，通過層層自組裝方法研制出了一種集自修復和抗氧化功能于一身的類器官生物涂層芯片，用于細胞分選、捕獲和按需釋放。這種微流控輔助的涂層芯片能維持高細胞活性。
展開 Mater.》綜述：在芯片上打造人體器官？從概念到現實
在PDMS芯片中集成永磁體的一個缺點是它會導致負載分布不一致和微通道的不可控變形。為了解決這種缺乏可重復性的問題，芯片制造商將磁鐵插入夾緊外殼中，而不是直接在PDMS上或內部插入（圖2d）。
圖2 用于創建可逆密封的片上器官設備的夾緊策略
（3）機械夾緊
典型的機械密封件由用作墊圈的彈性流體芯片、均勻分布夾緊載荷的剛性外殼和機械緊固件組成。通常將一組螺釘或螺栓定位在外殼中以圍繞流路（圖2e）。另一種機械工具是使用互鎖指狀物或螺柱，類似于市售樂高積木中的指狀物或螺柱，以組裝模塊化微流體的組件（圖2f）。
2. 促進芯片上的3D細胞培養
在研究人體器官時，與生理學相關的3D細胞培養模型比單層細胞更受青睞。盡管在過去十年中已經報道了許多使用不可逆鍵合芯片的3D微生理系統，但鑒于通過封閉的狹窄微通道操縱剪切敏感細胞的技術難度，在芯片上建立高級3D模型仍然具有挑戰性。
鉗位OOC通過使芯片的內部隔室易于訪問、促進3D生物模型和多器官系統在疾病建模和藥物篩選的背景下的結合來解決許多挑戰（表1）。
表1夾緊技術促進的代表性復雜生物模型（部分內容）
這部分作者分別介紹了用于球狀體和類器官灌注培養的可逆密封芯片示意圖（圖3a）、芯片上的生物打印（圖3b）、芯片外生物打印（圖3c）、人體芯片（圖3d）等等。
圖3 使用夾緊裝置培養3D生物模型
3. 材料選擇和制造
夾緊密封不需要對配合部件進行表面處理來防止泄漏，因此有多種材料適用于OOC制造（表2）。
展開 浙江大學教授：讓3D打印迷你器官不再是夢
靠一股氣，螺螄殼里做道場
科學家將不同的細胞分別用水凝膠包裹制成“生物墨水”，在一個微流控芯片噴頭的控制下，一點點“吐”出多組分細胞微滴。
“用這臺機器，我們‘打’出了血管化的骨組織。”賀永說，他們第一次用兩種分別混合了骨髓間充質干細胞和人臍帶靜脈內皮細胞的“生物墨水”，同步打印出了帶螺旋形的微球。其中，骨髓間充質干細胞可定向分化為成骨細胞，內皮細胞會形成血管化細胞。經過幾天實驗室培養，呈螺旋形血管化的成骨類器官就形成了。
用這種方法，實驗室還做出了玫瑰花、帶螺旋的微球、太極等造型的顆粒，直徑在200微米左右。總之，可以操縱細胞任意形成特定的“隊形”。
“生物墨水”的組分之一水凝膠是有名的“軟”物質，要對這么軟的材料進行精準操控，是一項頗為艱巨的挑戰。課題組用一陣“風”巧妙解決這個難題：在一股微氣流的吹動下，噴頭吐出的液滴不會馬上落下，而是會旋轉起來，此時再根據數學建模控制不同組分生物墨水下降的方向，就能形成精致的立體結構。這個過程，有點像我們在轉動的蛋糕模具上裱花，讓不同細胞形成特定的立體“編隊”。
“這一技術的精度可以達到單細胞分辨率”賀永說，與現有生物制造方法相比，其特點是首次實現了在微小空間內三維結構的可控成型，為體外重建復雜類器官提供了新思路。
有望應用于器官芯片、細胞治療
“我們可以構造出具有活性的迷你生物組織，用于藥物篩選的器官芯片”，賀永說，另一個用途是細胞治療。當前細胞治療的一大難點在于直接注射的細胞容易被自身的免疫細胞吞噬，因此只對某些特定的疾病有效。“我們或許能可以打印出具有特定功能的細胞微球，細胞抱團在血管中行進，就不怕被吃掉，而且一到目的地可以馬上發揮作用。”賀永說。
展開 Shrike Zhang教授課題組《PNAS》：逆向工程的肺泡芯片
肺作為呼吸系統的一部分，是人體負責與外界氣體交換的主要器官。而正因為與外界環境有著直接的接觸，肺部很容易受到各種急性或慢性疾病的困擾，如哮喘、肺結核或者慢性阻塞性肺病甚至肺癌。這些疾病使得肺功能衰竭成為世界上最主要的死因之一，尤其是洶涌而來的新冠肺炎，已成為全世界的重要公共衛生問題，更引起了人們對肺部疾病的重視和關注。因此，研發有效、可靠的體外肺部模型用于機理研究及藥物篩選等迫在眉睫。
雖然當前肺器官芯片模型已經較為完善，但是大多數都集中在模擬上呼吸道，而現有的肺泡模型（包括肺泡芯片）和機體的肺泡在結構、功能上都存在著本質差異。哈佛醫學院Y. Shrike Zhang教授課題組利用反蛋白石原理，構建了類生理結構、會“呼吸”的三維肺泡結構。肺泡內壁附著肺泡上皮細胞，在周期性“擴張-收縮”作用下，肺泡可吸入不同氣體如空氣、煙、新冠病毒等，根據細胞功能表達情況，可為肺相關疾病檢測提供快速、可靠和強大的體外分析平臺，是一種較低成本、有巨大潛力的新方法，有助于人們闡明肺部疾病的復雜病理生理機制以及加速肺部相關疾病的藥物研發。
在這個模型中，作者利用反蛋白石結構和肺泡結構的高度相似性，成功以GelMA為基質，復刻了肺泡的三維結構、細胞外基質的理化性質和力學性能等。同時，外圍的PDMS芯片不僅可以通過位于GelMA支架下方的微流控通道為其中的肺泡上皮細胞提供營養，實現氣-液培養模式，同時通過控制芯片單元兩側真空腔的運動，賦予了芯片呼吸的功能（圖1）。
圖1. 逆向工程的肺泡芯片示意圖。
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：微流控3D打印技術制備立體超順滑織物用于創面引流
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南京大學鼓樓醫院趙遠錦教授CSR：生物活體材料構建器官芯片
南京大學鼓樓醫院趙遠錦教授團隊《PNAS》：在微流控芯片液滴操控方面取得最新進展
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展開 麥吉爾大學李劍宇和Luc Mongeau團隊Adv. Sci.：能承受百萬次高頻力學加載、細胞兼容、可注射的多孔雙網絡水凝膠
該技術有望用于修復活動的軟組織損傷，且對組織工程、生物制造、器官芯片、藥物遞送、疾病模型等生物應用提供新思路。
該研究進展以Injectable, Pore-Forming, Perfusable Double-Network Hydrogels Resilient to Extreme Biomechanical Stimulations為題發表在Advanced Science。該工作的共同第一作者是麥吉爾大學機械系博士生Sareh Taheri和鮑光宇，共同通訊作者是麥吉爾大學博士生鮑光宇、加拿大研究講席教授李劍宇、以及Luc Mongeau教授。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1002/advs.202102627
李劍宇教授團隊致力于新型生物材料設計開發和機理研究，目前的研究方向包括軟物質力學、生物粘合劑、再生醫學、止血材料、手術器械和智能設備開發。
相關前期工作包括：
首次實現生物打印細胞大小孔徑且粘彈性可正交調節的水凝膠細胞支架：Guangyu Bao, et al. Triggered micropore-forming bioprinting of porous viscoelastic hydrogels, Materials Horizons, 2020
具備優異的化學穩定性、離子相容性、廣譜粘接性的多功能高韌性水凝膠離子器件：Guangyu Bao, et al.
展開 韓國研究人員3D打印功能性氣管芯片
“該技術可用于設計多種類型的芯片，甚至可以用于除氣道以外的印刷器官模型。”
在動物和人體上測試藥物是昂貴的，耗時的并且通常是不道德的，因此產生準確模仿人體器官的芯片上器官是推進藥物的必要步驟。 “我們的新模型可用于研究這些相互作用，并更好地了解它們在人類呼吸系統疾病中的作用，”Park說。 “因此，3D細胞印刷的氣道芯片可用作動物模型的有力補充，用于分析病理生理學和測試臨床前階段藥物的效率。”
來源：中國3D打印網
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哈佛醫學院Y. Shrike Zhang教授課題組Nat. Protoc.：器官芯片的電化學生物傳感器集成
哈佛醫學院Y. Shrike Zhang教授課題組：3D生物打印組織內的共生光合給氧及血管化
南林黃超伯教授和哈佛醫學院 Y. Shrike Zhang教授：一種利用氣體輔助策略制備的具有復雜運動能力的雙驅動微球馬達
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華僑大學陳愛政教授和哈佛醫學院Y. Shrike Zhang教授 AS：體外構建三維血管化肝癌組織模型用于藥物篩選的研究
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哈佛大學醫學院Y. Shrike Zhang教授課題組：3D犧牲打印和發泡技術結合制備低成本多孔紙基血管化組織模型
中山大學周建華和哈佛大學Yu Shrike Zhang團隊AM：一種可用于高敏感顯示及精確定位隱蔽牙齒病變的透明、可穿戴熒光牙墊
哈佛醫學院Y. Shrike Zhang教授團隊《Nat.Commun.》：提高水凝膠3D打印分辨率：不行就縮
華僑大學陳愛政教授和哈佛醫學院Y. Shrike Zhang教授：體外構建可注射型內皮細胞化微纖維用于微創原位再生新生血管新進展
華僑大學陳愛政教授課題組和哈佛醫學院張宇教授課題組：在高度貫通多孔微載體用于骨骼肌細胞微創原位遞送方面取得新進展
哈佛醫學院《Adv. Funct. Mater.》
展開 投影式光固化生物3D打印應用：血管與血管化
仿生血管制造和血管化是構建工程組織和器官內血管網絡的基礎，但目前常用的血管制造手段及血管化實現方案結構過于簡化，無法再現三維血管的生理特性，這使其所能發揮的作用十分有限。
投影式光固化生物3D打印技術通過光化學反應實現打印材料的逐層光固化，從而構建出三維結構。
東南大學顧忠澤教授課題組《Adv. Mater.》：在微觀4D打印領域取得重要進展
顧忠澤教授課題組主要從事人體器官芯片、生物醫學大數據、光子晶體、仿生可控微結構等領域的研究，前期在微觀3D打印方面有著比較好的研究積累（Adv. Mater. 2018. 30, 1800103; Nat. Commun. 2020, 11, 5732; Adv. Sci. 2020, 2, 202000878; Adv. Funct. Mater. 2019, 30, 1901760; Small 2019. 15, 1902360）。
論文鏈接
https://doi.org/10.1002/adma.202100332
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東南大學趙遠錦教授和顧忠澤教授團隊：石墨烯水凝膠結構色條紋用于智能防偽動態條碼
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