生物打印
關注創建者：C乘風破浪 創建時間：2021-09-26
生物打印的實例教程
自3D 生物打印首次被報道后，該領域得到迅速發展。相較于傳統的組織工程，3D生物打印具有能夠制造特定結構的優勢，是有望能轉化進入臨床應用的生物制造方法。然而截至目前很少有真正進入臨床試驗的研究，究其原因在于研究3D生物打印的科學家和臨床醫生所關注的點不同，導致無法實現標準統一。如何跨越這道鴻溝，步入臨床應用的通途是3D生物打印領域接下來面臨的挑戰。作為生物打印的主體，生物墨水的角色尤其重要。3D生物打印的臨床轉化與新一代的生物墨水的開發密不可分。對此，弗萊堡大學高分子研究所的Shastrilab對目前3D生物打印技術（擠壓成型式）進行了總結并提出生物墨水開發的五個階段（TRL1-5），生物墨水需要具備的特性和標準化的工具，以期對未來研究3D生物打印的研究者提供一些參考（圖1）。
圖1 生物墨水開發的五個階段以及各階段涉及到的標準化工具
此前有學者將生物墨水定義為“能夠適用于自動化制造和成型的包含細胞的配方，可包含生物活性成分和生物材料”。這一定義強調了細胞在生物墨水中的重要性。然而在真實的打印中，生物材料本身的作用不可忽視。在構建復雜結構的例子中，細胞的打印幾乎離不開生物材料的支撐。生物材料不僅扮演了傳遞細胞的作用，其本身對細胞和其他生物活性物質的影響更是不容小覷。早在本世紀初年就有學者提出生物材料的指引作用，其給內含細胞提供了機械力、物理、化學和生物信號。因此本文將生物墨水中的介質（生物材料）比喻為空白的畫布，通過后期的控制和改性具有特定的生物學功能和理化特性，比如引入特殊的基團控制其交聯機制，調控內部原有基團的比例而操控硬度，或者接枝生物小分子使其具備特定的生物功能。
展開 2021年11月30日，南極熊獲悉，再生醫學公司CTIBIOTECH開發了一個新的3D生物打印平臺，可以為結直腸癌患者直接提供更具有針對化的藥物。
據了解，該平臺是由普羅夫迪夫醫科大學和保加利亞的UMHAT-歐洲醫院合作開發的，能夠生產出具有成本效益和可重復的人類結腸癌疾病模型，也可用于化療篩選。
CTIBIOTECH公司總裁兼CSOColin McGuckin教授說："癌癥療法的進步需要新的人體模型來完成藥物測試，而我們的3D模型開創性地提供了準確的長期測試策略，用以幫助患者?！?△CTIBIOTECH的生物打印平臺開發出了具有成本效益的、強大的、可重復的結腸癌模型。圖片來自CTIBIOTECH。
CTIBIOTECH的生物打印技術
CTIBIOTECH公司的核心目標之一是通過開發3D生物打印人類癌癥模型來減少藥物開發的成本和時間，這些模型可用于為個別患者確定最有效的治療方法。在過去的七年里，該公司內部一直在開發3D生物打印技術，以擴大其用于皮膚研究的3D組織工程能力。
CTIBIOTECH之前與化學公司BASF的Care Creations部門合作，對人類皮膚腺體的3D組織模型進行研究，并在此基礎上開始開發一種能夠將皮脂腺（皮膚）微腺排列成皮膚病模型的3D生物打印機。
該公司過去還曾與瑞典3D生物打印機供應商CELLINK合作，研究癌癥患者的新療法。他們使用CELLINK公司的機器在實驗室中創建腫瘤組織模型，并樂觀地認為這可以減少臨床前藥物篩選中進40%的昂貴損耗率。
最近，作為NOVOPLASM項目聯盟的一部分，CTIBIOTECH成為世界上第一個3D生物打印完整免疫人類皮膚的公司。
展開 2018年8月28日，南極熊從外媒獲悉，布里格姆婦女醫院的研究人員開發了一種3D生物打印管狀結構的方法，可以更好地模擬人體內的天然血管和導管。 3D生物打印技術允許微調打印組織的特性，例如層數和運輸營養素的能力。 這些更復雜的組織為受損組織提供了潛在可行的替代品。
“體內的血管不均勻，”該研究的資深作者，BWH醫學系的生物工程師Yu Shrike Zhang博士說。 “這種生物打印方法可以生成復雜的管狀結構，模仿人體系統中的結構，比以前的技術具有更高的保真度?！?為了制作生物3D打印機的“墨水”，研究人員將人體細胞與水凝膠混合，水凝膠是一種由親水聚合物組成的柔性結構。然后，他們優化了水凝膠的化學性質，使人體細胞在整個混合物中增殖。
接下來，他們用這種生物墨水填充3D生物打印機的墨盒。他們還開發了一種定制噴嘴，可以連續打印最多三層的管狀結構。研究人員解釋說：“這些可灌注的管狀結構可以在生物打印管的長度上以規則的間隔從單層連續調整到三層。”
許多疾病損害管狀組織：動脈炎，動脈粥樣硬化和血栓形成損傷血管，而尿路上皮組織可能遭受炎性病變和有害的先天性異常。
研究人員發現，他們可以打印出模仿血管組織和尿路上皮組織的組織。他們將人尿路上皮和膀胱平滑肌細胞與水凝膠混合，形成尿路上皮組織。為了打印血管組織，他們使用人內皮細胞，平滑肌細胞和水凝膠的混合物。
打印管具有不同的尺寸，厚度和性質。 Zhang表示，生物打印組織的結構復雜性對其作為天然組織替代品的可行性至關重要。那是因為天然組織很復雜。例如，血管由多層組成，而多層又由各種細胞類型組成。
該團隊計劃繼續進行臨床前研究，以在測試安全性和有效性之前優化生物墨水成分和3D打印參數。
“我們目前正在進一步優化參數和生物材料，”Zhang說。
展開 △早在2019年，Organovo就遇到了圍繞其肝臟3D生物打印技術的問題，圖片來源：Organovo
股東們隨后選擇投票反對合并，此后合并被完全叫停。過去，Organovo也曾在特拉華州的法庭上為挽回聲譽而斗爭，贏得了一場針對投資者Georgi Dimitrov的高調訴訟，在這場訴訟中，他被認定犯有進行 "抹黑 "的罪行，并獲得了3800萬美元的判決。
現在，通過對CELLINK公司的法律訴訟，Organovo公司正在尋求挑戰其三項專利的侵權行為，據說這些專利與BIO X 3D生物打印機有關，此外還有一項它從密蘇里大學獨家授權的專利。
無論如何，根據2021年7月27日提交給德克薩斯州韋科市聯邦法院的訴狀，Organovo公司正在為CELLINK公司被指控侵犯的專利尋求現金賠償，并要求法院下令阻止進一步使用其知識產權。
生物打印的潛力越來越大
雖然生物打印整個器官仍有一段距離，但這項技術正日益顯示 潛力， 未來的應用和可能的盈利能力已開始吸引 行業大公司的注意。例如，3D Systems公司在打印到灌注的再生醫學項目中取得了重大進展，并在2021年5月收購了生物打印公司Allevi。
Desktop Metal公司也開始對生物打印技術表現出相當大的興趣，在2021年3月成立了Desktop Health，后來收購了Beacon Bio。在此過程中，Desktop Metal獲得了Beacon Bio的'Phonograft'三維生物打印技術的權利，這項技術旨在實現人類耳膜的再生。
此外，歐盟已經支持EPFL分拆出來的Readily3D公司3D打印人類胰腺的活體模型。據報道，這家公司已經能夠在短短30秒內制造出基于干細胞的生物組織。
展開 導讀：2021年7月20日，南極熊獲悉，韓國3D生物打印機制造商T&R Biofab首次通過生物打印技術成功制造了肝臟組織，并將其移植到動物試驗對象體內。如果未來有一天3D打印人類肝臟可以移植到患者體內，你也不要覺得不可能。
T&R biofab研究人員采用一臺改良型3DX生物打印機，將球形微組織塑造成結構，這些結構復制了人類肝臟內的 "小葉"。一旦植入實驗室小鼠體內，所產生的 "微器官 "顯示出良好的生存能力和結構穩定性，有可能使它們向未來的肝臟再生療法邁出重要一步。
T&R Biofab公司科學戰略主管Paulo André Marinho說："我們的研究重點是，3D生物打印實際上可以使細胞三維結構發生變化。我們制作了一種表型相關的組織，一旦注入動物體內，其增殖效果大大優于沒有結構的3D打印對應物。此外，它似乎是第一個成功地完全生物打印高度組織化的構造，移植后幾乎沒有觀察到細胞死亡或纖維化的組織。"
△研究人員開發的3D生物打印和植入技術。圖片來自《Advanced Materials journal.》
生物打印的肝小葉
一般來說，人體是由幾個不同的多鱗片組織和器官組成的，肝臟是一個特別高度血管化的例子。在人類的肝臟中，大約80%是由被稱為肝小葉的小功能單元組成的，而3D生物打印技術的進步正日益使復制這些構件成為可能，并創建更厚、更可行的軟組織模型。
然而，培養這些肝細胞仍然被證明是困難的，特別是當試圖為潛在的移植提供具有足夠血管化和細胞活力的生物打印器官。生物打印小葉的主要缺點之一在于用于創建它們的技術，因為基于紫外線的方法往往需要使用交聯劑，而交聯劑可能對肝細胞有毒，破壞它們的活力。
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△帶有集成傳感器的3D打印鞋墊示意
3D打印作為塑造行業未來的重要一環
●材料科學、3D打印和生物力學研究等技術的不斷進步，對于塑造鞋墊行業的未來至關重要。這些創新促進了更先進、更高效的鞋墊產品的開發，為消費者提供更好的舒適度、支撐力和性能。
●人們對健康和保健的日益關注正在推動消費者對足部護理產品（包括鞋墊）的需求。
他提到了一些已在國際空間站上探索過，且有實際價值的解決方案：
將現有光纖技術傳輸長度提高100-1000倍的光纜
在微重力下，有可能生物打印出完美視網膜和角膜植入物，然而，由于地表受制于重力的作用，此類應用在打印中會發生變形
在地表重力環境下，某些金屬合金呈現類似油和水這樣的分離態，但在微重力環境下卻有可能形成渾然一體狀，提供截然不同的金屬特征和功能
表1夾緊技術促進的代表性復雜生物模型（部分內容）
這部分作者分別介紹了用于球狀體和類器官灌注培養的可逆密封芯片示意圖（圖3a）、芯片上的生物打印（圖3b）、芯片外生物打印（圖3c）、人體芯片（圖3d）等等。
圖3 使用夾緊裝置培養3D生物模型
3.
生物打印技術具有如此巨大的潛力，不僅可以幫助緩解地球上的器官短缺，還可以使在微重力條件下打印組織樣本，其質量高于在地面打印的組織樣本。其他有意義的伙伴關系和合作包括與開創性太空初創公司Rocket Lab（納斯達克股票代碼：RKLB）、增材建筑開發商ICON以及 3D 打印和太空公司Relativity Space的交易和贈款。
解決了當前生物3D打印水凝膠墨水往往需要紫外光交聯、二次離子交聯等輔助手段，及其面臨小分子試劑殘存等問題。雙動態交聯作用使水凝膠具有良好的自愈合能力，有助于在打印過程中結構間的融合。該水凝膠具有優異的力學韌性，如拉伸、壓縮和恢復性能。經絲素蛋白包被后，該載體具有良好的細胞相容性并促進細胞增殖，包括HaCaT細胞、NHDF和HUVEC等皮膚細胞在整個結構中呈現鋪展形態。
在醫療領域，生物醫療3D打印成為精準醫療、康復保健研究的前沿技術，相應產品以面向患者的定制化解決方案，增材制造的康復器具、手術導航以及醫療植入物等為代表，極具應用前景。
“十三五”時期以來，完成了10多類關鍵部件（如超高速激光熔覆頭、電子qiang、微滴噴射打印頭）的技術攻關和自主生產，體現了核心部件的良好研制進展。
投影式光固化生物3D打印技術通過光化學反應實現打印材料的逐層光固化，從而構建出三維結構。
導讀：尼龍是一種聚酰胺（PA）合成聚合物，在增材制造中，它可以以長絲的形式（PA6）用于FDM 3D打印技術，也可以以粉末形式（PA11和PA12）用于SLS選擇性激光燒結或惠普的MultiJet Fusion等技術。
與PLA或者光敏樹脂等材料相比，尼龍打印件具有較強的韌性和強度，在3D打印行業中是一種使用率很高的材料，但它也存在一些爭議。比如聚酰胺的成分、材料的可回收性和可重復使用的程度
創始者和制造商需要考慮儀器的清潔條件，并將其嵌入規劃階段，因為巨大的幾何靈活性帶來的清潔限制也是很嚴重的
●生物可打印材料限制
最先進的 3D 打印，特別是用于制造可植入生物醫學設備的技術，受到可打印材料的嚴重限制。因此，需要選擇性材料處理技術來解決不能有效打印的材料。
●政府要求、標準化和監管限制
3D 打印的制度化和標準化是一個持續的過程。尤其是在醫療領域，需要接受政府監管。
另外公司在半導體芯片、太陽能、生物打印等方面也有相關開發與技術儲備。
目前，博示電子的8代線噴墨打印設備也在緊羅密布的研發投入中，已經和國內幾家面板廠的頭部企業開展合作與開發。預計很快就會得到國內外顯示面板大廠的青睞，為中國面板顯示再次添磚加瓦。
