靶向蛋白質(zhì)
關(guān)注創(chuàng)建者：匿名 創(chuàng)建時間：2021-08-30
靶向蛋白質(zhì)的實例教程
業(yè)內(nèi)人士稱，蛋白質(zhì)突變引發(fā)的功能異常是多種疾病的誘發(fā)原因之一，但很多致病蛋白并不容易被常規(guī)小分子藥物靶向，這為藥物開發(fā)帶來了諸多挑戰(zhàn)。不過，隨著北鯤云超算技術(shù)的大量應用，一系列瓶頸問題將得到有效解決，這些挑戰(zhàn)也將被逐漸攻克。
化療藥物和蛋白質(zhì)藥物是目前臨床上腫瘤藥物治療的兩種主要手段，并且兩類藥物的聯(lián)合使用可產(chǎn)生協(xié)同增強的抗腫瘤功效。然而，化療藥物和蛋白質(zhì)藥物在藥代動力學和生物分布等方面的巨大差異以及嚴重的藥物毒副作用限制了傳統(tǒng)聯(lián)用治療的應用。為了獲得最佳的協(xié)同抗腫瘤功效，蛋白質(zhì)-化療藥物-高分子（protein-drug-polymer, PDP）偶聯(lián)物是一種簡潔有效的藥物聯(lián)用策略，利用高分子材料共價偶聯(lián)藥物，形成藥物共遞送系統(tǒng)，并以可控的方式在腫瘤靶位釋放出雙重或多重藥物。目前對PDP偶聯(lián)物的設(shè)計和體內(nèi)抗腫瘤研究甚少。
北京大學呂華課題組報道了一種位點特異且結(jié)構(gòu)明確的多重響應性干擾素-聚硫辛酰肼阿霉素-聚氨基酸偶聯(lián)物（IFN-PolyDox-PEP），用于腫瘤的聯(lián)合藥物治療。作者巧妙地將蛋白質(zhì)-聚氨基酸的定點偶聯(lián)Grafting-to技術(shù)與原位冷凍聚合生長聚二硫化物的Grafting-from技術(shù)相結(jié)合，使不同種類的高分子材料在藥物遞送的各個階段充分發(fā)揮作用。首先，聚氨基酸的修飾顯著提升藥物的半衰期，有利于更好地實現(xiàn)藥物的腫瘤富集。隨后，腫瘤微環(huán)境高表達的MMP酶介導的酶切釋放出干擾素蛋白原藥，提高干擾素對腫瘤細胞表面干擾素受體的結(jié)合力，充分發(fā)揮干擾素的抗腫瘤活性。進一步，聚二硫化物的特殊入胞機制和解聚性能促進了阿霉素的胞內(nèi)遞送和無痕釋放（圖1）。
圖1.（A）IFN-PolyDox-PEP的合成示意圖。（B）集MMP酶響應，酸響應和谷胱甘肽響應于一體，促進IFN和Dox靶向釋放，實現(xiàn)蛋白質(zhì)-化療藥聯(lián)合用藥，增強抗腫瘤協(xié)同效應。
展開 幾十年來,藥物設(shè)計針對的是如何殺傷快速分裂的腫瘤細胞,但許多癌癥研究人員開始轉(zhuǎn)變觀念：靶向那些分布在體內(nèi)但卻“沉默”的腫瘤細胞,將這些細胞在形成腫瘤前“扼殺”。
這些細胞引起的轉(zhuǎn)移導致了約90％的癌癥死亡。很多人在表面上看起來初始治療十分成功，并且看到了治愈的希望，然而正是這些細胞成為了令他們近乎絕望的癌癥復發(fā)的根源。靶向增殖性腫瘤細胞的治療往往會錯過這些沉默細胞，因為它們沒有活躍地分裂。
休眠的癌細胞非常稀少，并且很難從身體的數(shù)萬億個正常細胞中篩選出來。 多年來，科學家們?nèi)狈ρ芯克鼈兊墓ぞ撸~約市西奈山伊坎醫(yī)學院的癌癥研究人員Julio Aguirre-Ghiso說。 但這正在改變。
從6月19日至22日，研究人員聚集在加拿大蒙特利爾，Aguirre-Ghiso說這是第一次致力于這些“睡眠癌細胞”的會議。他說： “人們認識到這是一個重要的臨床需求。”
在特定的癌癥患者中這種需求尤其急迫，如乳腺癌，前列腺癌和胰腺癌等，這些癌癥的復發(fā)率很高，有時在治療后多年復發(fā)。勞倫斯伯克利國家實驗室(Lawrence Berkeley National Laboratory,LBNL)的癌癥研究人員Mina Bissell說：“手術(shù)切除腫瘤，放療，做了各種治療。但癌癥早晚會轉(zhuǎn)移，你對自己說：'這些東西從哪里來？'”
追蹤沉默細胞（silent cell）
越來越多的證據(jù)表明，休眠細胞在其發(fā)育早期脫離母體腫瘤，并通過血管進入體內(nèi)的新部位。 但是，在進入其他組織或器官之后，這些細胞將進入睡眠狀態(tài)，并且一直處于休眠狀態(tài)，直到某種目前尚不清楚的觸發(fā)機制喚醒它們。直到這時他們才開始分裂并形成新的腫瘤。
當癌癥研究人員試圖研究這種休眠時，他們很快遇到了一個問題：癌癥的小鼠模型被設(shè)計用來產(chǎn)生快速生長和高致死性的遺傳性或原發(fā)性腫瘤。
展開 蛋白質(zhì)與生命的起源、存在和進化都密切相關(guān),蛋白質(zhì)測定涉及到生產(chǎn)和利研的眾多領(lǐng)域。本試驗用紫外分光光度法進行蛋白質(zhì)含量的測定,由此分析此方法的特點及適用條件。結(jié)果表明,紫外吸收法簡單、迅速,且相對較為準確,是測定低濃度蛋白質(zhì)含量的有效方法。
蛋白質(zhì)中酪氨酸和色氨酸殘基的苯環(huán)含有共軛雙鍵，因此，蛋白質(zhì)具有吸收紫外光的性質(zhì)，其最大吸收峰位于280nm附近（不同的蛋白質(zhì)吸收波長略有差別）。在最大吸收波長處，吸光度與蛋白質(zhì)溶液的濃度的關(guān)系服從朗伯-比耳定律。該測定法具有簡單靈敏快速高選擇性，且穩(wěn)定性好，干擾易消除不消耗樣品，低濃度的鹽類不干擾測定等優(yōu)點。
最后推薦一款可以應用在紫外分光光度法中的紫外線傳感器，由工采網(wǎng)從國外引進的告知紫外線傳感器 - GUVC-T10GD，該傳感器芯片大小0.4mm，TO 46封裝，使用鋁氮化鎵材料構(gòu)成，裝有肖特基光電二極管，具有光伏模式操作，有良好的日盲。廣泛應用于：紫外線強度檢測和控制，UV指數(shù)檢測。戶外檢測UV指數(shù)設(shè)備等，還可以用于紫外線消毒和UV固化，用來監(jiān)測紫外線強度。UV火焰探測器等。
展開 納米遞送系統(tǒng)中，納米結(jié)構(gòu)的物理性質(zhì)包括大小、形狀、表面電荷、化學組成等，對藥物在靶向部位的積累有著較大的影響。對納米結(jié)構(gòu)的物理參數(shù)進行優(yōu)化，能夠提高藥物遞送效率、改善疾病治療效果。目前，針對納米載體的大小、形狀等物理性質(zhì)對腫瘤富集、細胞攝入的影響已經(jīng)有比較系統(tǒng)的研究。但納米載體彈性對藥物遞送的影響研究還不夠透徹，特別是對于腦部疾病的影響目前還鮮見報道。
基于此，河南大學研究團隊設(shè)計開發(fā)了一組具有不同彈性的高分子囊泡，用于比較其穿越血腦屏障（BBB）及靶向腦腫瘤細胞能力的差異。研究發(fā)現(xiàn)，彈性較小的囊泡具有更高的BBB穿透能力、更多的細胞攝取、更強的腫瘤滲透及富集。
研究人員首先利用不同的交聯(lián)劑對兩嵌段聚合物PEG-P(PFPMA)自組裝形成的囊泡疏水中間層進行交聯(lián)。在不改變囊泡結(jié)構(gòu)的條件下，獲得一組大小、電荷相同的高分子囊泡。因囊泡內(nèi)部交聯(lián)劑的不同，表現(xiàn)出不同的彈性。研究人員通過動態(tài)學模擬計算證明，高分子囊泡的彈性與交聯(lián)劑的剛性密切相關(guān)。最后，在囊泡表面修飾腦腫瘤靶向肽，比較不同彈性高分子囊泡的腦腫瘤靶向能力。
不同彈性的囊泡顯示出不同的細胞攝入能力。彈性大的囊泡被腫瘤細胞攝入較少，而彈性較小的囊泡則能更多的進入細胞。同時，體外的BBB穿透模型也顯示，彈性較小的囊泡具有更強的BBB穿透能力。為了比較不同彈性的囊泡在腫瘤組織內(nèi)部的滲透能力，研究人員采用體外腫瘤球模型，比較不同彈性的囊泡在腫瘤球中的滲透深度。發(fā)現(xiàn)彈性小的囊泡滲透更深，有更強的腫瘤滲透能力。
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靶向蛋白質(zhì)的最新內(nèi)容
在生命科學的廣闊領(lǐng)域中，蛋白質(zhì)與小分子配體之間的相互作用扮演著至關(guān)重要的角色。這些相互作用不僅影響著生物體內(nèi)的各種生命活動，如信號傳導、代謝調(diào)控和藥物作用等，同時也是藥物設(shè)計和開發(fā)的核心內(nèi)容。因此，深入理解并模擬這些相互作用過程，對于推動生命科學研究和藥物研發(fā)具有重要意義。
本教程旨在為讀者提供一套完整的蛋白質(zhì)與小分子配體相互作用模擬的流程和方法。通過本教程的學習，您將能夠掌握從蛋白質(zhì)與小分子配體的結(jié)構(gòu)準備
由化石燃料生產(chǎn)的聚合材料與20世紀工業(yè)活動的發(fā)展密切相關(guān)，但這些材料的制造和處置帶來了巨大的可持續(xù)挑戰(zhàn)。因此，迫切需要以更可持續(xù)的方式生產(chǎn)且其降解產(chǎn)物對環(huán)境無害的材料。天然生物聚合物，在性能上可以與合成聚合物競爭，有時甚至超過合成聚合物。其中，基于蛋白質(zhì)的材料是一類應用十分廣泛的可持續(xù)材料。
基于此，來自芬蘭國家技術(shù)研究中心的Pezhman
前言
AlphaFold 2，是DeepMind公司的一個人工智能程序。2020年11月30日，該人工智能程序在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測大賽CASP 14中，對大部分蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的預測與真實結(jié)構(gòu)只差一個原子的寬度，達到了人類利用冷凍電子顯微鏡等復雜儀器觀察預測的水平，這是蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測史無前例的巨大進步。這一重大成果雖然沒有引起媒體和廣大民眾的關(guān)注，但生物領(lǐng)域的科學家反應強烈。
目前，AlphaFold2
探索催化劑以促進和完善反應性是有機化學的一項中心工作。
在過去，人工催化劑已經(jīng)取得了令人矚目的發(fā)展，利用特定元素，可以進行無數(shù)種反應。這些催化劑用途廣泛，但其速率和選擇性與酶卻無法相提并論。為了兼具酶催化與人工催化的優(yōu)勢，生物催化應運而生，正在成為一個跨學科的領(lǐng)域。
1. 生物催化：魚與熊掌皆可得也
生物催化需要化學家和蛋白質(zhì)工程師之間相互合作
哈佛大學的科學家在分析兩塊隕石樣本成分時，意外發(fā)現(xiàn)其上的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，這是人類首次發(fā)現(xiàn)地球以外的蛋白質(zhì)。兩塊隕石是阿蘭德隕石和Acfer 086隕石，它們分別于1969年在墨西哥和1990年在阿爾及利亞被發(fā)現(xiàn)。
阿蘭德隕石
地外同位素增強證實這些蛋白質(zhì)分子不是在地球污染產(chǎn)生的，它們和地球上的血紅蛋白很相似。
本次發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)
這是否意味著我們找到了外星生命
靶向蛋白質(zhì)降解
利用我們的細胞機制來革新制藥業(yè)
如前所述，化學家和生物化學家經(jīng)常在大自然中找到靈感。
2017年，世界衛(wèi)生組織確認銅綠假單胞菌為致命性1級病原體，是眼科感染中最常見的菌種。銅綠假單胞菌具有天然的耐藥性、高致死性并且易于形成穩(wěn)定的生物膜，銅綠假單胞菌的這些特性導致越來越多的臨床抗生素無效的多藥耐藥銅綠假單胞菌的出現(xiàn)。由銅綠假單胞菌形成的生物膜是細菌性角膜炎的主要致病原因，可能會導致角膜穿孔甚至失明
靜脈注射的納米藥物要經(jīng)過血液循環(huán)、腫瘤蓄積、腫瘤組織的高效滲透、腫瘤細胞靶向和內(nèi)化、癌細胞內(nèi)特異性釋放、細胞器靶向等多個逐級遞減的級聯(lián)過程來發(fā)揮作用。其中，細胞靶向和細胞器靶向因其涉及到藥物的細胞內(nèi)化以及在最終靶點上的富集，為兩個層次上的一級聯(lián)過程，可被稱為“級聯(lián)靶向”。近年來，人們一直在發(fā)展新型的納米載體，并向其中引入一個或者多個靶向基團
納米遞送系統(tǒng)中，納米結(jié)構(gòu)的物理性質(zhì)包括大小、形狀、表面電荷、化學組成等，對藥物在靶向部位的積累有著較大的影響。對納米結(jié)構(gòu)的物理參數(shù)進行優(yōu)化，能夠提高藥物遞送效率、改善疾病治療效果。目前，針對納米載體的大小、形狀等物理性質(zhì)對腫瘤富集、細胞攝入的影響已經(jīng)有比較系統(tǒng)的研究。但納米載體彈性對藥物遞送的影響研究還不夠透徹
