藥物化學的案例
藥物發現與化學信息學中的機器學習應用
藥物發現與化學信息學中的機器學習應用 發布時間：2026年 時長：3小時 大小：1.1GB 語言：英語 課程內容 學習將Python、人工智能與機器學習技術應用于化學信息學領域，掌握藥物發現的計算方法與實操項目開發，從零搭建相關預測模型并完成部署。 學習目標
化學研究中應用最頻繁的反應
來自阿斯利康（美國）和阿斯利康（瑞典）的創新藥物研究及早期開發部門（IMED）的Dean G. Brown和Jonas Bostrom對藥物化學研究中合成方法的過去和現在進行了比較分析。結果表明，現代藥物化學（2014年）和三十年前（1984年）所應用的化學反應相比，現在應用最頻繁的化學反應中沒有一個是在過去二十年間發現的，僅有兩個反應是在八十年代和九十年代發現的（Suzuki–Miyaura反應和Buchwald–Hartwig反應）。這表明新的合成反應對藥物發現有較大的影響，其中應用最頻繁的反應是酰胺鍵的形成、Suzuki–Miyaura偶聯反應和SNAr反應，這主要取決于試劑的購買、高化學選擇性等原因，這些應用的結果會導致某些類型的結構分子過多。
關于藥物研究中應用的化學反應，Roughley 和Jordan曾發表了一篇重要文獻（J. Med. Chem., 2011, 54, 3451-3479），詳細分析了2008年來自于三大制藥公司（GSK、Pfizer和AstraZeneca）的139篇論文中所應用的反應類型。排在前面的反應類型依次是：(a) 酰胺的形成（在所有反應中占16%）；(b) 雜環的形成（7.4%）；(c) N-芳基化（6.3%）；(d) CO2H去保護（5.4%）；(e) N-烷基化（5.3%）；(f) 還原胺化（5.3%）和(g)N-Boc脫保護（4.9%）。雖然Roughley-Jordan文章和本篇文章應用的方法不同，但這兩項研究中最常用反應的結果基本是一致的，而且過去三十年也大部分一致。
展開 中科院化學所肖海華研究員團隊Nano Today：通過紅外光控實現納米藥物的級聯靶向以最大化光動力和免疫治療效應
原文鏈接：
NIR-light triggered dual-cascade targeting core-shell nanoparticles enhanced photodynamic therapy and immunotherapy
https://doi.org/10.1016/j.nantod.2021.101288
肖海華研究員簡介
中國科學院化學研究所肖海華研究員2012年畢業于中科院長春應化所，師從景遐斌研究員、陳學思院士。近10年來，肖海華研究員立足生物醫用高分子，聚焦金屬鉑類藥，系統性地從事鉑類藥物的高分子新劑型研發及它與藥物、基因等進行聯合的載藥體系的開發和臨床轉化研究。課題組圍繞三大策略，即跨越鉑類藥物進入細胞的生物屏障、解除細胞對鉑藥的解毒機制、抑制細胞對鉑形成的DNA加合物進行修復，來構建高分子鉑類藥物的納米遞送體系，以期降低鉑類藥物的毒副作用、增加療效、抑制臨床耐藥的發生。新冠疫情發生后，生物安全已經納入到我國國家體系，被提升到國家安全高度，成為了我國國家安全的十六個組成部分之一。肖海華研究員課題組提出了“生物安全材料”的概念，主張開發新材料、產品和相關裝備，來應對來自生物安全各分支領域如人類重大新發突發傳染病、動植物疫情、微生物耐藥、個人防護裝備、生物遺傳資源和人類遺傳資源的保藏、外來生物入侵等方面的生物安全威脅和危險因子。迄今為止，肖海華研究員已共發表>90篇學術論文，以第一/通訊作者在Nat. Biomed. Eng.、Prog. Polym. Sci.、Adv. Mater.、Adv. Funct. Mater.、J. Am. Chem. Soc.、Nano Lett.、ACS Nano、Mater. Today、 Coordin. Chem. Rev.
展開 名家匯集丨譜尼生物醫藥將受邀出席2023 IDC第五屆化學新藥與偶聯藥物研發論壇
譜尼生物醫藥致力于成為全球藥物開發一站式服務平臺，打造集藥物設計、藥物合成、工藝開發、藥物生產、藥物活性篩選、制劑研究、藥效學評價、藥代動力學評價、毒理學評價以及新藥注冊為一體的綜合技術平臺，為醫藥研發、生產及檢測提供專業優質的一站式服務。
研發團隊核心人員擁有超過20余年國際大型藥企、CRO研發經驗，在多手性中心藥物合成、多步驟藥物合成、緩控釋制劑技術、脂質體技術、納米制劑技術、低限度物質檢測、未知物質檢測、藥效藥代和臨床前毒理安全性評價等領域積累了豐富的研發和產業化經驗；并參與制定毒理學領域國家和行業標準以及CNAS和新藥評審及指導原則制定，已經服務上百家新藥研發機構，團隊接受NMPA/OECD/US FDA檢查和復查經驗，嚴格按照行業的Z高質量要求推進新藥研發與申報。研究領域涉及腫瘤、心腦血管、高血壓、感染、消化系統以及精神和神經系統等相關藥物。
上海總部實驗室具備CMA、CNAS資質，嚴格按照GMP、GLP要求執行，并得到了國內和國際藥品管理部門的認可。其生物醫藥實驗室設施面積達三萬八千平米，達到生物二級建設要求，建立了符合國際標準的安全評價研究體系。
展開 
美國密歇根大學今日Nature：酸性氟化物的無堿鎳催化脫羰Suzuki – Miyaura偶聯反應
因此，這一進展將使這些偶聯反應更加實用，并可為各種合成和藥物化學研究人員所利用。
文獻鏈接：Base-free nickel-catalysed decarbonylative Suzuki–Miyaura coupling of acid fluorides, (Nature, 2018, DOI:10.1038/ s41586-018-0628-7)
Discovery Studio 藥物發現與生物大分子計算模擬平臺
它服務于生命科學領域的實驗生物學家、藥物化學家、結構生物學家、計算生物學家和計算化學家。為科學家提供易用的生物大分子模擬和藥物設計工具。通過高質量的圖形、多年驗證的技術以及集成的環境，Discovery Studio（DS）將實驗數據的保存、管理與專業水準的建模、模擬工具集成在一起，為研究隊伍的合作與信息共享提供平臺。
Discovery Studio的主要模擬功能：
· 生物大分子：蛋白/核酸的序列分析、蛋白進化分析、蛋白質三維結構的預測與模擬、蛋白質結構表面電荷分析及pKa值預測、膜蛋白的結構預測與模擬、抗體的設計與分析、蛋白理性設計、丙氨酸掃描（computational alanine scanning）、核酸的設計與模擬、蛋白聚集效應預測、蛋白（核酸）-蛋白（核酸）相互作用、X-ray晶體結構解析等
· 計算化學：分子力學計算和分子動力學模擬、量子力學/分子力學（QM/MM）計算等
· 基于靶標結構藥物設計：配體-靶標相互作用（分子對接）、全新藥物設計、me too， me better藥物設計、分子對接、基于結構的虛擬篩選、基于片段的藥物設計等
· 基于配體藥物設計部分：完全基于配體的藥效團設計、基于配體-受體復合物的藥效團設計、化合物數據庫的構建和篩選、藥效團數據庫的構建與保存、定量構效關系（QSAR/QSPR）、基于MMP的SAR分析等
· 有機小分子：虛擬組合化學庫的設計與分析、類藥性篩選、化合物構象搜索和分析、化合物ADMET性質預測等
· DS的應用領域：以小分子化合物、生物大分子的設計與模擬為核心，應用領域涵蓋藥物、化學、生物三大學科，研究領域包括：疾病的發病機理研究、新藥發現和設計、生物信息學、結構生物學、酶學、免疫學、病毒學、蛋白質工程、腫瘤研究等。
展開 南開大學劉遵峰團隊研獲自帶制冷層的光熱驅動器、光驅動風車
南開大學藥物化學生物學國家重點實驗室的劉遵峰教授團隊制備了自帶制冷層的驅動器。傳統的彎曲驅動器采用兩層具有不同熱膨脹系數的薄層結構，加熱下產生彎曲。通過引入第三層降溫層(兼熱收縮層)，劉遵峰團隊制備了具有三層結構的驅動器。該驅動器在近紅外光、白光和藍光照射下分別以相對較小的驅動溫差下實現了較快的驅動速度和較大的驅動幅度。
基于該驅動器，我們開發了一種強有力的機械手臂，其可以提起自身重量約為2142倍的物體。我們還設計了爬行機器人，其可以在白光照射下能夠以26 mm/s 的速度在平坦的基底上爬行。
此外，風車是一種通過葉片將包括風，水和光能在內的外部能量轉換為旋轉能的裝置。然而基于常用高分子材料，直接利用光能產生轉動的風車在很大程度上尚未開發。受到鳥類振翅飛翔的啟發，劉遵峰團隊基于機翼拍打機制，制備了光誘導的氣動推進技術，驅動的以光能為動力的風車，它可以在近紅外光的周期性脈沖照射下，發生連續彎曲驅動，從而在驅動器下方產生快速氣流并提供推力以驅動光動風車的旋轉。目前這種風車可產生19 r/min的平均旋轉速度。未來這種基于機翼拍打機制的風車，其光誘導的空氣動力學推進設計，也可以通過合適的空氣動力學設計用于驅動馬達，甚至用于變形飛機和其他自動系統。
機械手臂
光能驅動風車
爬行機器人
該研究成果以“Photothermal Bimorph Actuators with In-Built Cooler for Light Mills, Frequency Switches, and Soft Robots”為題發表在《Advanced Functional Materials》上。文章第一作者為16級博士研究生李晶晶，通訊作者為劉遵峰教授。
來源：高分子科學前沿
展開 神奇！蠶絲“人工肌肉” 感知濕度，自動伸縮
“由于蠶絲應用廣泛且具有優異的穿戴舒適性，蠶絲‘人工肌肉’的制作流程符合當前工業化程序，不需要化學修飾和額外的添加劑，我們預計它將在工業應用中開辟更多的可能性，例如智能紡織品和柔性機器人。”
清華危巖教授課題組：集成有兒茶酚模體的三芳基型AIE發光體用于定量和可視化硼酸檢測
有機硼化學古老、傳統但卻歷久彌新，目前有機化學研究中，有關硼酸及硼酸酯的化學占據著重要的地位；小分子硼酸藥物及診療劑越來越受到學界重視；有機硼酸在分析化學和材料化學領域的應用也得到廣泛討論。因此，發展高效的硼酸檢測手段勢在必行。傳統的硼酸檢測需要繁復的處理過程及昂貴的分析儀器，與此相比，熒光分析方法具有靈敏、便捷及可視化的優點，有望成為未來硼酸檢測的主要手段。
在這一工作中，他們設計并合成了一種功能化的集成有兒茶酚模體的三芳基型AIE發光體，通過X射線晶體學以及理論計算的方法，成功解釋了該分子在聚集態下熒光增強的行為。有趣的是，他們發現在弱堿性的水系環境中，這種AIE發光體能夠對一系列硼酸底物產生快速有效的響應，其熒光發射相比于原分子產生明顯紅移。基于這個結果進一步探索它在硼酸的可視化及定量檢測領域的應用，發現在較寬的濃度范圍內，熒光強度與底物濃度服從一定的數學關系，最低檢測限度可達8.0μM·L-1。通過控制實驗以及理論計算，他們發現硼酸與兒茶酚模體在微堿性環境中形成的四配位硼物種為傳感過程的主要活性物質。此外，還探索了固態下的響應及潛在的相關應用。
展開 全合成的意義是什么？
全合成高活性高價值的天然產物，并用于化學生物學研究
2. 全合成為高效合成方法學提供了實踐和檢驗的平臺
下面對這兩點簡單談談我的看法。
1. 化學生物學
我就說我們院的一個人——雷曉光博士：Dr.LEI | THE LEI GROUP
他的研究興趣主要是重要活性小分子天然產物全合成及其化學生物學研究。
小分子影響了許多重要的生物過程，因此它們可以被認為是生物中心法則的另一個重要的組成成分。具有生物活性的小分子可以是通過自然進化選擇的天然產物，也可以是通過有機合成制造的藥物分子和化學探針。我們課題組致力于應用新穎的活性小分子和化學手段去系統深入地研究重要生命過程，闡明生物信號傳導通路中新的分子作用機制，去驗證全新的藥物靶點從而幫助解決重大醫學難題。
具體研究內容包括以下四個方面：
利用化學遺傳學手段研究與人類重大疾病（如：癌癥，感染性疾病，神經退行性疾病等）相關的生物通路分子作用機制和調控方法；
運用活性天然產物發現新的生物靶點和闡明新的生物作用機制；
開發新一代高效的生物相容反應，并且將其應用在生物分子標記，追蹤等化學生物學研究中；
尋找和發現新的藥物靶點，利用藥物化學手段設計并且合成相關小分子進行創新藥物的研究。
不得不說，天然產物如此種類繁多，發現的和沒發現的，生物的力量是神奇的。總有那么些天然產物對某些疾病表現出優越的活性，這也是天然產物全合成的文獻中開篇所必須介紹的內容。活性高的分子才有合成價值，因為其背后就是用于化學生物學研究的價值。
2. 實踐與應用
為什么現在的全合成都在提簡潔（concise）都在提克級制備（gram-scale，scalable）？
展開 基于Gaussian高精度熱力學方法計算胺類分子的pKa
關鍵詞：pKa,高精度熱力學計算，DFT，Gaussian，量子化學
胺類化合物在化學、藥物化學和生物化學中扮演著重要角色，它們不僅廣泛應用于藥物設計、催化反應、環境污染治理等領域，而且其酸堿性質直接影響分子的溶解度、生物利用度和代謝途徑。因此，準確預測胺類分子的 pKa 值，對于理解其酸堿行為和調控其化學反應性具有重要意義。pKa 值反映了分子在水溶液中的酸性或堿性強度，通常通過實驗測定，但實驗方法常常受到溶劑效應、溫度、離子強度等因素的影響，且對于復雜分子的測定具有較大的挑戰。因此，基于量子化學計算的理論預測成為了近年來研究的熱點之一，尤其是高精度計算方法如Gaussian軟件的應用，提供了一種可靠的理論工具。
胺類分子通常包含氮原子，并具有一個或多個可接受氫離子的氨基團。胺類分子的酸堿性質通常表現為其在水溶液中與氫離子（H?）的結合或解離過程，即酸堿平衡反應。例如，一級胺（RNH?）在水中與氫離子反應形成銨離子（RNH??）。在該過程中，胺類分子通過質子化作用（氫離子結合）表現出堿性。胺類分子的 pKa 值定義為其氨基團解離（或接受氫離子）的酸堿平衡常數。
胺類分子的 pKa 值受到多種因素的影響，包括分子的結構（如取代基、環結構、電子效應等）、溶劑的極性、溫度和分子的構象變化等。通常，胺類化合物的 pKa 值范圍從 9 到 12 左右，但這一范圍會因分子內部的電子效應、氫鍵作用等因素而有所變化。準確預測這些值不僅有助于理解胺類分子的酸堿性，還能幫助設計更具生物活性的分子或優化分子在水相中的穩定性。
Gaussian 軟件是目前最廣泛使用的量子化學計算工具之一，它能夠通過各種量子化學方法模擬分子的結構、性質以及反應機理。
展開 
2021年度化學領域十大新興技術！
它已經成功地從以亞磷酰胺化學為核心的基礎實驗室反應過渡到上個世紀的創新里程碑。如今，核酸的合成已經進步到足以產生接近科幻小說的結果。2019 年，中國研究人員報道了一個概念驗證性的合成器，它使用了與傳統噴墨打印機相同的原理。利用這項技術，科學家們將不同的DNA 鏈直接并精確地打印到硅基微反應器中——這些設備在化學、生物技術和醫學方面有無數的應用[18]。大型IT公司，如微軟和WesternDigital，目前正在探索將化學合成的DNA用于數據存儲的可能性，結果非常有希望。最新的結果表明，核酸比傳統的基于磁性材料的解決方案能更持久、更密集地儲存信息，根據最近的研究，每克核酸的信息容量可達到 17個艾字節（1018）[19]。除了這些技術進步之外，自動化學合成可以帶來具有巨大潛力的新療法。截至2020 年，美國食品和藥物管理局已經批準了11種基于寡核苷酸的藥物，目前還有幾種藥物正在進行醫學試驗。領先的化學和制藥公司——Biogen、Merck、Bausch&Lomb等——正在研究這項技術，在基于mRNA的COVID疫苗取得勝利后，這項技術正變得越來越流行。目標包括癌癥、傳染病、糖尿病等，所有這些都包含在可持續發展目標 SDG 3 中[20]。最后，這些有幾十年歷史的化學發展產生了令人振奮的結果，再次證明重視基礎科學研究是至關重要的[21]。
展開 技術分享 | 升溫淋洗分級技術（TREF）在抗沖共聚聚丙烯微觀結構表征中的應用
可應用于有機化學、生物化學、藥物化學等領域的結構分析和性能研究，也可用于液體、可溶性有機物、聚合物的分子結構和分子之間相互作用研究。
技術參數：
1. 變溫范圍: 常溫--+150℃
2. 檢測核:1H和19F、共振頻率在109Ag到170、199Hg到31P等核間所有核，可測H譜、C譜、雜核譜DEPT等一維譜圖、COSY、NOESY、HMBC、HMQC等二維譜圖。
國高材分析測試中心高溫GPC設備
高溫凝膠滲透色譜法（高溫GPC）是GPC的一種特殊形式，可在整個樣品路徑中保持高溫，也就是說，即使自動進樣器也被加熱。這樣可以防止樣品在GPC分析過程中沉降。
技術參數：
分子量測試范圍從1,000到1000,000，流動相為1,2,4-三氯苯，可在150 ℃下對聚合物進行分析，適用于常溫下難溶的聚合物，如聚乙烯、聚丙烯、聚噻吩等，樣品要求為1 mg～1g固體或液體 。
咨詢電話：020-66221668
素材來源于網絡
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展開 國家納米中心丁寶全教授Nano Letters: 一種基于DNA的納米載體實現有效的基因傳遞和癌癥治
基于病毒載體的基因治療藥物，比如治療脂蛋白脂酶缺失的阿利潑金和治療腺苷脫氨酶缺乏性重度聯合免疫缺陷癥的strimvelis都已經被批準上市。另外一種有效的癌癥基因療法是增加腫瘤抑制基因的表達，因此，p53作為一種重要的腫瘤抑制基因在癌癥治療中十分引人矚目。目前，很多的研究結果發現p53的高表達可以提高多種抗藥腫瘤對藥物治療的靈敏度。基于此，很多研究都將關注點放在了p53基因治療和化學治療相結合的方法來提高抗腫瘤效果。
【成果簡介】
近日，國家納米中心的丁寶全教授課題組報道了一種簡單且通用的用來構建基于DNA納米結構的藥物傳遞系統。這個體系包含線性的腫瘤治療基因p53和化學治療藥物阿霉素，可實現多種抗藥腫瘤的聯合治療。這種結構新穎的載藥體系可實現有效的基因傳遞，并在體外和體內實驗中均取得了有效的腫瘤抑制效果。這種載藥體系為基因治療的發展提供了新的想法。該成果以題為"A DNA-Based Nanocarrier for Efficient Gene Delivery and Combined Cancer Therapy"發表在Nano Letters上。
【圖文導讀】
圖1. 圖示基于DNA納米結構的載藥體系通過結合基因療法和化學療法在抗藥腫瘤治療中的應用
圖2. 基于DNA的納米載體的制備及表征
(a).凝膠電泳分析圖
(b).時間依賴的藥物負載
(c).AFM表征
圖3.
展開 《AM·綜述》浙大張浩可/港科唐本忠院士: 刺激響應型AIEgens
在探索新的應用方向方面，由于脂質體、膠束、納米乳劑、聚合物納米顆粒等不同治療性納米載體越來越多地用于醫療目的，因此刺激觸發的藥物或基因遞送應該是一個有前景的發展方向。
可以通過光、熱、電、磁場或極性、離子等各種外部或內部刺激實現藥物的釋放，借助發光可視化和監測，將在該領域引起重大突破，意義重大
。用于當前藥物化學的發展。此外，電等某種刺激下神經傳導的超分辨率成像和可視化也是一個令人著迷的方向，有望為周圍神經疾病的診斷和治療提供巨大幫助。同時，如果力響應AIE材料能夠在飛機飛行過程中等一些實際案例中成功地用于可視化氣流變化，也將為它們的應用開辟一條新途徑。
最終，預計這篇綜述可以為下一代刺激響應發光材料的設計和工程提供新的見解和指導，以實現更閃亮的應用。
參考文獻：
doi.org/10.1002/adma.202008071
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