生物組織的案例
中山大學付俊教授團隊JMCB封面綜述：組織粘附型水凝膠生物電子學
柔性生物電子學在電子皮膚、可穿戴設備、生物醫學電子學等方面具有廣闊的應用前景。水凝膠的機械性能與生物組織相似、生物相容性優異、理化性能可靈活調控，在生物電子學領域具有獨特的優勢。柔性器件與組織界面作用對柔性電子器件的性能有重要影響，組織粘附型電子器件可以與生物組織形成密切、穩定的界面作用，形成高度順應和仿形的界面，對可植入可穿戴生物電子學具有非常重要的意義。
中山大學付俊教授團隊在高性能水凝膠高靈敏、線性傳感器(Chem Mater 2018，30, 8062-8069；J Mater Chem B 2020, 8, 3437-3459；Polymer 2020, 192, 122319；ACS Appl Mater Interfaces 2020, 12, 51969-51977；ACS Appl Mater Interfaces 2020, 12, 52307-52318；J Mater Chem B 2021, 9, 2561-2583)，組織粘附型傳感(ACS Appl Mater Interfaces 2019, 11, 3506-3515；J Mater Chem B 2019, 7, 24-29；ACS Appl Mater Interfaces 2020, 12, 46816-46826)等方面取得了系列創新研究成果，為研制植入式傳感器，實現組織器官運動遠程實時監測提供了新思路（Mater Horiz 2020, 7, 1872-1882）。
展開 淺談醫學或生物組織建模與分析流程
由于MRI或CT用不同的灰度(grayscale or Hounsfield Units)記載了不同的生物組織,原則上可以重建三維的生物結構.
相關圖像瀏覽與編輯軟件:Radpix, CT/MR viewer.
2. 數據圖像分割(segmentation)
將解剖圖像數據(MRI或CT)轉化為3D模型的過程叫做數據圖像分割(segmentation).這一步非常關鍵.
分割的方法分為自動或手動.手動主要針對分界線模糊的軟組織如肌肉.自動分割的方法有: Threshold, Region Growing and Dynamic Region Growing).
通過分割得到3D模型格式一般為STL (Triangulated surface mesh file:三角形表面網格文件)(也可以保存成其他格式如IGES).STL文件可以很方便導入到其他CAD或有限元軟件中進行設計與分析.
與分割相關的軟件有:Mimics, Analyze, MATLAB, Interachive Data Language, 3D Slicer.
本人推薦使用Mimics或3D Slicer(免費).
(下面介紹得到3D幾何模型后的應用分析)
3. 計算機輔助設計(CAD)
將IGES或STL文件導入CAD文件可以進行設計分析. Mimics中也有專門的CAD模塊.
相關軟件有:AutoCAD,IDES,ProE,Solidworks,UG NX等.
4. 快速成型或制造(Rapid Prototyping-RP, Rapid Manufacturing)
STL文件是快速成型機器和3D打印機的通用格式文件.通過將STL文件導入快速成型機器或3D打印機,可以很快得到生物結構的實體模型.如頭顱,盆骨等.
Mimics中有專門的RP模塊.
展開 3D生物打印模擬血管組織
2018年8月28日，南極熊從外媒獲悉，布里格姆婦女醫院的研究人員開發了一種3D生物打印管狀結構的方法，可以更好地模擬人體內的天然血管和導管。 3D生物打印技術允許微調打印組織的特性，例如層數和運輸營養素的能力。 這些更復雜的組織為受損組織提供了潛在可行的替代品。
“體內的血管不均勻，”該研究的資深作者，BWH醫學系的生物工程師Yu Shrike Zhang博士說。 “這種生物打印方法可以生成復雜的管狀結構，模仿人體系統中的結構，比以前的技術具有更高的保真度。”
為了制作生物3D打印機的“墨水”，研究人員將人體細胞與水凝膠混合，水凝膠是一種由親水聚合物組成的柔性結構。然后，他們優化了水凝膠的化學性質，使人體細胞在整個混合物中增殖。
接下來，他們用這種生物墨水填充3D生物打印機的墨盒。他們還開發了一種定制噴嘴，可以連續打印最多三層的管狀結構。研究人員解釋說：“這些可灌注的管狀結構可以在生物打印管的長度上以規則的間隔從單層連續調整到三層?！?許多疾病損害管狀組織：動脈炎，動脈粥樣硬化和血栓形成損傷血管，而尿路上皮組織可能遭受炎性病變和有害的先天性異常。
研究人員發現，他們可以打印出模仿血管組織和尿路上皮組織的組織。他們將人尿路上皮和膀胱平滑肌細胞與水凝膠混合，形成尿路上皮組織。為了打印血管組織，他們使用人內皮細胞，平滑肌細胞和水凝膠的混合物。
打印管具有不同的尺寸，厚度和性質。 Zhang表示，生物打印組織的結構復雜性對其作為天然組織替代品的可行性至關重要。那是因為天然組織很復雜。例如，血管由多層組成，而多層又由各種細胞類型組成。
該團隊計劃繼續進行臨床前研究，以在測試安全性和有效性之前優化生物墨水成分和3D打印參數。
“我們目前正在進一步優化參數和生物材料，”Zhang說。
展開 微流控生物打印細胞組織結構仿真初探 ￥800
<p>具有特定生物和機械性能的3D功能性組織結構在再生醫學和組織工程領域相當重要。但是，高度組織化、功能性的3D組織的發展仍面臨一個未解決的挑戰。在 體外重現包括多種細胞和細胞外基質的3D多級結構是一個相當不容易的任務。在這樣的背景下，生物打印作為一種有潛力制備仿生3D組織結構的新技術已經出現。生物打印可以根據需要實現多細胞結構的精確定位。數字化可調微流控3D生物打印是當今研究的一個熱點。
哥本哈根大學開發新的生物3D打印方法監測復雜的組織結構
由哥本哈根大學生物系教授領導的國際研究團隊開發了一種新的生物3D打印方法，用于監測復雜的組織結構。
教授與德國的同事一起，將氧敏感納米粒子用于凝膠材料，可用于復雜，生物膜和組織樣結構的3D打印?；罴毎约皟戎没瘜W傳感器。
3D打印是一種廣泛的技術，用于生產塑料，金屬和其他非生物材料中的物體。同樣，活細胞可以用生物相容性凝膠材料（bioinks）進行3D打印，這種3D生物打印是一個快速發展的領域，例如在生物醫學研究中，干細胞以3D打印結構培養，模仿組織和骨骼的復雜結構。這種嘗試缺乏對生物打印結構中生長的細胞代謝活動的在線監測，目前，這種測量很大程度上依賴于破壞性采樣。目前開發的解決方案正在申請專利。
在水凝膠中含有綠藻（衣藻）的生物3D打印結構。圖片：Anja Lode，德累斯頓工業大學
該小組通過將發光氧敏感納米顆粒實施到印刷基質中來開發功能化生物鏈。當藍光激發納米粒子時，它們發出與局部氧氣濃度成比例的紅色發光 - 氧氣越多，紅色發光越少?？梢杂孟鄼C系統對生物打印的生物結構上的紅色發光和因此氧的分布進行成像。這允許氧氣分布和動力學的在線，非侵入性監測，其可以映射到3D生物打印構造中的細胞的生長和分布，而無需破壞性取樣。
重要的是納米粒子的添加不會改變生物聚合物的機械性能，例如在印刷過程中避免細胞應力和死亡。
最近發表的研究證明了如何校準和使用用傳感器納米顆粒功能化的bioinks，例如，用于監測具有一種或幾種細胞類型的生物打印結構中的藻類光合作用和呼吸作用以及干細胞呼吸。
這是3D生物打印的一個突破。
展開 突破：生物3D打印肝臟組織移植手術成功，小鼠細胞生存活力高
導讀：2021年7月20日，南極熊獲悉，韓國3D生物打印機制造商T&R Biofab首次通過生物打印技術成功制造了肝臟組織，并將其移植到動物試驗對象體內。如果未來有一天3D打印人類肝臟可以移植到患者體內，你也不要覺得不可能。
T&R biofab研究人員采用一臺改良型3DX生物打印機，將球形微組織塑造成結構，這些結構復制了人類肝臟內的 "小葉"。一旦植入實驗室小鼠體內，所產生的 "微器官 "顯示出良好的生存能力和結構穩定性，有可能使它們向未來的肝臟再生療法邁出重要一步。
T&R Biofab公司科學戰略主管Paulo André Marinho說："我們的研究重點是，3D生物打印實際上可以使細胞三維結構發生變化。我們制作了一種表型相關的組織，一旦注入動物體內，其增殖效果大大優于沒有結構的3D打印對應物。此外，它似乎是第一個成功地完全生物打印高度組織化的構造，移植后幾乎沒有觀察到細胞死亡或纖維化的組織。"
△研究人員開發的3D生物打印和植入技術。圖片來自《Advanced Materials journal.》
生物打印的肝小葉
一般來說，人體是由幾個不同的多鱗片組織和器官組成的，肝臟是一個特別高度血管化的例子。在人類的肝臟中，大約80%是由被稱為肝小葉的小功能單元組成的，而3D生物打印技術的進步正日益使復制這些構件成為可能，并創建更厚、更可行的軟組織模型。
然而，培養這些肝細胞仍然被證明是困難的，特別是當試圖為潛在的移植提供具有足夠血管化和細胞活力的生物打印器官。生物打印小葉的主要缺點之一在于用于創建它們的技術，因為基于紫外線的方法往往需要使用交聯劑，而交聯劑可能對肝細胞有毒，破壞它們的活力。
展開 Mater.》綜述：電活性生物材料和系統用于調控干細胞命運和組織再生的進展
在組織發育與再生過程中，細胞和組織微環境（包括細胞間相互作用、可溶性因子和細胞外基質等）在調節細胞行為和組織功能方面發揮了關鍵作用。因此，模擬天然組織/細胞微環境的功能性生物材料在組織再生應用中具有巨大的潛力。其中，電活性生物材料，包括導電性材料和壓電性材料，不僅能作為細胞粘附和結構支撐的支架，更重要的是能夠可以同時調節細胞/組織的行為和功能。在此基礎上，電刺激可以進一步調節許多生物學過程，從細胞增殖、遷移、和分化到神經傳導、肌肉收縮、胚胎發生和組織再生等。
圖1 細胞與仿生細胞外基質之間的動態機械相互作用。
中科院北京納米能源與系統研究所李琳琳研究員課題組近年來一直致力于研發電活性生物材料和自驅動器件，將其用于藥物遞送、干細胞分化調控和組織再生、生物傳感、癌癥治療等應用方向（詳見課題組網頁：https://www.x-mol.com/groups/lilinlin）。最近，該團隊系統綜述了電活性生物材料和系統用于調控干細胞命運和組織再生的最新進展和未來研究方向。首先，詳細介紹了內源性生物電和壓電的生物學基礎。接著，討論了模擬細胞和組織微環境的電活性生物材料和電刺激遞送系統的設計原理，以及介導的電刺激和相關細胞信號通路。然后，總結了電活性生物材料在調節干細胞命運和組織再生方面的最新進展，特別是在神經再生、骨組織工程和心臟組織工程方面的應用。
展開 Mater.》綜述：基于生物材料的腫瘤組織工程平臺
圖1 腫瘤組織工程的概念
整合多種細胞類型來概括TME的細胞異質性對于構建腫瘤工程模型至關重要，腫瘤組織工程的最新技術使科學家能夠重建TME，以模擬發生在原發腫瘤和轉移灶內的特定事件，并支持開發更有效的治療方法（圖2）。
使用組織模型重建原發腫瘤生態位需要重建腫瘤組織的細胞和細胞外元素。組織工程方法通過結合水凝膠基質和支持原發腫瘤部位細胞-細胞和細胞-基質相互作用的多細胞3D培養物，幫助模擬這些生物力學、生物化學和生理學財產。作者討論了當代腫瘤工程模型，并總結了原發腫瘤和轉移灶模型的進展。
圖2 應用腫瘤工程模型研究原發性腫瘤、轉移和抗癌治療
轉移是一個多步驟的過程，其中細胞從原發腫瘤遷移，侵入鄰近組織，侵入血管，存活直到到達遠處的器官并定植新的器官。細胞啟動二次腫瘤的小生境提供了基質信號，這些信號對這種擴張過程至關重要。由于90%以上的患者死于轉移性病變，目前已經做出了巨大的努力來模擬轉移前和轉移灶。為了模擬這一過程，使用了結合微流體平臺和高通量技術的生物材料（圖3）。
圖3 生物工程轉移前和轉移灶
腫瘤工程模型使癌癥細胞能夠生長、遷移和侵襲，以及研究藥物反應。在癌癥組織工程中，還采取措施整合腫瘤-基質相互作用和TME的其他元素。為了有效地代表由特定組織TME4包圍的特定癌癥類型，利用了一些策略，如設計具有可修改的機械財產的生物材料基質（圖4）。此外，使用其他學科的當代組學方法可以改善癌癥患者的治療和臨床結果。
圖4 組織工程與腫瘤生物學的融合
最后，作者介紹了使用這些組織模型方法測試新治療方法的挑戰和機遇，以及對基于生物材料的平臺未來應用的展望。
展開 通過仿真分析高強度超聲聚焦技術在生物組織中的傳播
高強度超聲聚焦（High-intensity focused ultrasound，HIFU）是一種用于生物醫學領域的非侵入性技術，包括手術、癌癥治療和沖擊波碎石術。當施加高強度聚焦超聲時，超聲波在焦點上耗散實現組織凝結和消融。我們可以通過仿真進一步分析該技術的聲學特性和非線性性質。
用于醫療的超聲聚焦
超聲聚焦是一種在臨床應用中廣泛使用的技術，它聚焦身體的特定區域，并能防止損害周圍健康組織的風險。高強度聚焦超聲與超聲成像類似，但它是一種侵入性較小的技術。這種技術使用較低的頻率，減少了其他治療方法中常見的副作用。
高強度超聲聚焦使用帶有聚焦透鏡的超聲波換能器，其發射的信號可以在聚焦區內達到較高的強度水平。當信號達到高幅值時，非線性效應變得明顯并產生高次諧波。使用 COMSOL Multiphysics? 軟件和聲學模塊，我們可以對高強度聚焦超聲通過耗散介質的非線性傳播進行建模。
在焦點區域內模擬超聲波信號
本教程模型中使用的換能器外殼和鏡頭被假定為剛性的。半徑為（r）和孔徑為（a）的球面透鏡發出一個五個周期聲波脈沖，聚焦在位于組織中的焦點 F。信號的振幅為 0.1MPa，中心頻率為 1MHz，在傳播過程中只會涉及有限的部分域。當信號傳播時，振幅足以產生高階諧波，但不足以形成激波，這意味著不需要能夠捕獲激波的功能。
二維軸對稱幾何模型的圖解。
我們可以使用以下公式計算從信號到焦點的傳播時間：
其中，c 是聲速，d 是相應材料中的傳播距離。
使用 COMSOL Multiphysics 5.6 版提供的非線性壓力聲學，時域顯式 接口，我們可以模擬流體中的有限幅值高聲壓級非線性波。在本教程中，該接口使用間斷伽遼金有限元法(dG-FEM)，以雙曲守恒律的形式求解非線性聲學方程組。
展開 西班牙生物3D打印肌肉組織，用于開發軟體機器人！
近年來，生物3D打印移植物已經取得了不錯的成績，包括肋骨、甲狀腺、顱骨、半月板等等。最近西班牙加泰羅尼亞生物工程研究所的智能納米生物設備團隊又錦上添花，3D打印出用于軟體機器人的肌肉組織。
生物學軟體機器人是一門新的學科，它能改善傳統機器人的靈活性、反應能力和適應性等等。深入研究生物3D打印，有利于制造出更有用的產品，因為3D打印在速度、設計、形狀、材料定制和可擴展性等方面都有一定的優勢。
在研發過程中，研究人員使用了高度對齊的肌管構成的3D打印生物執行器，其中，肌管指的是骨骼肌的多核纖維。肌肉在某柱形裝置處打印，同時由該柱形裝置測量肌肉功能，分析基因表達，以評估肌肉對運動的反應?！凹∪膺\動具有一定的功能性和敏感性，產生的力量可以按需調整。
事實證明，這種生物系統可以用于機器人設備，使機器人的性能更加接近真實的生物性能，從而顯著提高整體的應用效果。相關工作人員表示。 “也許這是開發能夠抓握或行走的軟體機器人的關鍵。”
（來源：三迪時空）
展開 ：雙功能可注射血管生成生物材料用于中風腦組織修復
因而，可以實現協同的血管和軸突生產的神經組織修復過程。可見，利用生物材料方法能夠在已經死亡的組織內產生再生神經元連接的血管化網絡，并且為使用血管生成材料修復其他神經病變組織奠定了基礎。
文獻鏈接：Dual-function injectable angiogenic biomaterial for the repair of brain tissue following stroke (Nat. Mater. 2018, DOI: 10.1038/s41563-018-0083-8)
哈佛大學Yu Shrike Zhang教授《先進材料》：3D生物打印精準構建復層空腔組織的最新研究
生物打印以其快速、精準、個性化等優點在組織構建中逐漸展現優勢。相對于實體組織打印，復雜空腔組織的打印構建，對于可打印水凝膠材料生物相容性、力學強度、打印可塑性等特性的要求更加嚴格。對于空腔組織或器官的不同亞層結構，如何準確構建、打印管腔結構以及如何維持中空管道功能等問題，尚面臨諸多挑戰。
上海交通大學皮慶猛博士在哈佛博士后工作期間，在哈佛大學醫學院Yu Shrike Zhang教授指導下，與同事一起自行設計了一種新型同軸多通道生物打印系統（MCCES）（如圖1），以實現空腔組織或器官不同亞層結構的構建。實驗證實，將優化的復合水凝膠復合細胞后，可以借助這一新型打印系統實現一次性同步區分打印不同亞層結構，滿足不影響細胞活力的前提下，增強管腔結構一定的力學強度，并精準同步打印具有2層（或2層以上）亞層結構的空腔組織。這項研究為體外構建復雜空腔組織或器官提供了新的方法，也得到國際同行的認可，該項工作日前正式發表在國際生物材料領域頂級期刊Advanced Materials（最新影響因子21.95）。
圖1.同軸多通道生物打印系統快速構建空腔管狀結構。（圖片來自Advanced Materials）
研究者自行研制新型的同軸多通道打印系統，分別同步構建內、外亞層結構，實現了準確構建不同亞層的設想（如圖2）。采用Alginate+GelMA+PEGOA混合水凝膠，利用鈣離子交聯、聯合光敏交聯固化的方法，增加打印過程中的復層管型結構的可塑性。研究證實，打印后空腔結構具有良好的灌注功能。
圖2.打印空腔管狀結構水平面及橫斷面鏡下觀。（圖片來自Advanced Materials）
圖3.單層雙層空腔管狀結構可調節性。（圖片來自Advanced Materials）
通過控制系統實現，單層結構、雙層結構在同一根管腔結構反復切換的設想（如圖3）。
展開 仿真助力超聲聚焦的臨床應用研究
高強度聚焦超聲（HIFU）是此技術的一項臨床應用，它利用探頭將大部分能量集中到目標組織區域，使組織發生凝固性壞死。本篇文章將重點對超聲聚焦的仿真過程進行探討。
設計無創超聲設備的換能器
超聲波擁有一大優勢：無需貫穿發射信號與目標之間的傳播路徑，就能夠到達金屬、人體器官或生物組織內部。與外科醫生使用的醫療手術刀不同，超聲波不會在患者皮膚上留下任何疤痕，它能精準地對目標組織進行治療，周圍的健康組織受損傷的風險也很低。聚焦超聲波已用于或可用于治療前列腺癌和乳腺癌、高血壓，甚至是青光眼等疾病。
根據不同的換能器設計，超聲波有幾種聚焦方式。COMSOL Multiphysics? 軟件是模擬和優化換能器的有力工具。設計一款能夠有效制造出可到達靶區的超聲場的換能器可能是一項棘手的任務。它依賴于發射信號的頻率和功率；超聲波傳播介質的衰減和吸收；當然還有換能器本身的位置和尺寸。
圖 1：超聲換能器產生的聲場示意圖。
換能器發射的信號有兩種聚焦方式：
修改換能器元件的曲率半徑，使其等于焦距（參考上方示意圖）
對平面陣列換能器施加電壓時引入相位延遲（參考下方示意圖）
圖 2：用于集中聲信號的超聲探頭示意圖，它帶有壓電換能器陣列（相控陣）。換能器由背襯材料、壓電元件以及測試樣品（此圖中為生物組織）的匹配層組成。
很多人選擇使用 COMSOL Multiphysics 對上述兩種方法進行研究。它不僅能模擬超聲傳播，還可以將超聲聚焦仿真與傳熱仿真，甚至是生物組織的損傷規律耦合在一起。利用這種方式，我們可以快速直觀地觀察聚焦效應是否能夠治愈適量的組織，并檢查凝固性壞死的位置和體積，且所有操作只在一個建模界面內完成。
模擬幾何聚焦探頭
發射器的形狀直接決定了超聲聚焦方式。
展開 基于聚合物的紅外光探測器的設計與表征
紅外光探測器的實際應用
(a).近紅外光二極管在指尖的示意圖
(b).光學體積描記示意圖
(c).光學體積描記信號檢測
(d).肌肉收縮探測示意圖
(e).不同濃度下的透射光譜
(f).檢測生物組織中的脂肪含量
【小結】
紅外光探測器憑借較強的組織穿透能力、較高的分辨率和對生物組織破壞較小的特點在生物電子設備中得到了廣泛地應用。有機材料因為大面積形貌覆蓋、溫度穩定和低成本的特點，為紅外光探測器帶來了新的優勢。新型的窄帶隙有機電子材料的研究可以減少帶尾混亂，以及增加電荷轉移。而器件方面的研究主要集中于增強電荷傳輸和光譜響應。
文獻鏈接：
Emerging Design and Characterization Guidelines for Polymer-Based Infrared Photodetectors
(Acc. Chem. Res., 2018, DOI: 10.1021/acs.accounts.8b00446)
展開 超聲聚焦的仿真研究
雖然頻率增加導致聚焦區變小，但也意味著更多能量被傳輸到該區域，使組織區域溫度更高。
相位延遲聚焦探頭
第二種超聲聚焦方法是在壓電元件陣列中加入若干換能器，利用相位延遲控制每個元件的電壓輸入。我們必須計算出每個陣列配置的相位延遲，因為它取決于頻率、壓電元件、尺寸、位置，當然還有焦距。
針對線性單元陣列，一個有效的方法是計算每個單元的中心 i 與焦點之間的距離 di ，并將相位應用于方程： (3)
為了說明這一點，我們為 16 單元的陣列探頭建立了一個幾何模型，并使用 COMSOL Multiphysics 的“聲學模塊”和“傳熱模塊”耦合了下列接口：
壓力聲學，頻域
固體力學
靜電
生物傳熱
圖 6 顯示了幾何模型的二維橫截面，其中匹配層和背襯層分別位于壓電元件前后兩側。背襯層的作用是防止過度振動。匹配層是壓電材料和生物組織的中間材料，是保證超聲波高效進入組織的必要條件。它與回聲圖像診療中醫生在探頭和皮膚之間涂抹的凝膠具有相同的效用。
圖 6 還使用不同顏色和變形圖繪制了基于 (3) 計算出的相位延遲，它從最邊上的 0 逐漸增大為最中間的 434°。
對元件施加電壓時，壓電材料振動并產生超聲波，由于相位延遲，超聲波會集中在期望焦距處。
至于幾何聚焦探頭，其仿真可以與傳熱和損傷定律模擬相結合，以評估生物組織中的溫度升高和凝固體積。
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