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同時，額外增加的復制子基因也使得自擴增的mRNA比傳統的mRNA更大，因此，需要對傳統mRNA的配方進一步優化，以適應更大尺寸的自擴增mRNA。 雖然核苷修飾在目前已批準或正在研究的mRNA疫苗/療法中被廣泛使用，但自擴增mRNA不能包含這些修飾，因為它們會干擾自擴增過程。基于自擴增mRNA的新冠疫苗已經在動物中證明了誘導高中和抗體滴度的能力，目前正在臨床試驗中測試。