由于藥物的研發模式、功能和商業化階段復雜多樣，所以應用于生物制藥行業的各類建模和仿真工具需要同時具備廣泛的適用性和足夠的專業深度。

安進（Amgen）公司是市場領先的跨國生物制藥企業。為了確保藥物的有效性和安全性，公司的研發人員將多物理場仿真這一工具應用到了藥品加工的整個流程中。安進公司生產的各類藥物惠及全世界數百萬身患重疾的病人。一款藥品成功面世的背后離不開大量的研發及生產流程。安進公司正在通過構建多樣化的工藝模型組合來優化工作流程。在一個對工藝模型而非產品模型更為重視的行業中，這樣的工藝優化也成為了企業制勝的法寶。安進公司的工藝開發總監 Pablo Rolandi 負責使用 COMSOL Multiphysics? 軟件為公司的研究人員建立一個平臺化的建模環境。Rolandi 解釋道：“COMSOL 軟件是一個具有現代設計理念的成熟平臺。簡明、流暢、易用的接口和圖形用戶界面，以及強大的單物理場和多物理場仿真功能，讓我們能夠創建出豐富多樣的工具。”為應對各個研發階段出現的各類問題，Rolandi 和團隊成員將目光投向多物理場建模，希望在這里找到解決方案。在很多項目中，仿真解決方案也會伴隨著仿真 App 的開發。研發團隊利用軟件中的“App 開發器”，直接將模型轉換成仿真 App，通過定制化的用戶界面讓最終用戶無需掌握專業的建模知識，就能夠運行仿真，并利用仿真結果指導后續工作。在過去的一年半中，他們開發了許多簡單易用、交互性強且易于部署的仿真 App，讓企業在工藝開發、生產作業和研發等各個環節中受益于仿真帶來的優勢。

消除生產中的瓶頸

Rolandi的團隊通過開發定制化的仿真 App，解決了生產工藝中的諸多問題，對干燥工藝進行優化是其中最具代表性的案例之一。該項目是為了將小分子藥物的生產線從合同生產外包企業（contract manufacturing organization，簡稱CMO）搬遷到安進公司在新加坡開設的工廠。生產線采用了如圖 1 中所示的干燥工藝。其中，使用攪拌過濾干燥器（agitated filter dryer）執行隔離干燥的工序，被認為是生產過程中的潛在瓶頸，這一問題可能為滿足產品的市場需求帶來巨大風險。于是Rolandi及其團隊開始著手模擬干燥工序并試圖簡化工藝流程。然而 CMO 在干燥工藝的前三個步驟（圖 1）中使用了不同類型的干燥器，而他們當時缺少可以表征分離設備特性的數據，因此無法對工藝進行準確建模，也就無從判斷工作條件的改變對生產過程的影響。

圖 1.典型的分批過濾和干燥工藝的基本步驟，該工藝的目的是對化學物質進行隔離或物理分離。

干燥系統的已知屬性包括：材料屬性、設備的幾何參數，以及濕度、溫度、壓力、是否包含攪拌等一系列工作條件。此外，Rolandi 還需要確定兩個關鍵因素：新投入使用的攪拌過濾干燥器的蒸發率和擴散系數。他們為此進行了廣泛的數據采集，并使用多物理場仿真，估算了用于表征模型特性的回歸參數。在完成上述分析后，他們創建了可計算干燥時間的仿真 App，并將其提供給工藝工程師，用于確定一些關鍵生產階段中的工作條件。終端用戶可以在如圖 2 所示的仿真 App 中直觀地查看工作條件變化所產生的影響。借助仿真 App，他們發現，在攪拌器中添加一個加熱板，可以減少干燥時間，從而減弱了瓶頸的限制，提高了整體生產效率。

圖 2. 仿真 App 分別計算了無攪拌（綠色）和間歇攪拌（紅色）所需的干燥時間，并將計算結果與實驗數據進行了比較。

符合滅菌質量標準

安進公司的一支生產團隊遇到了有關滅菌方面的問題。制造商供應的化合物裝在原料容器中進行運輸。這些容器通常是小藥瓶。由于藥品中的細菌可能造成極大的健康危害，所以需要對所有容器進行滅菌消毒，達到規定的衛生標準后才能重新使用。在標準的滅菌方案中，使用環氧乙烷的擴散作為主要的物質傳輸機理，這種方法并不能滿足新型容器的滅菌要求。

毫無疑問，滅菌的過程需要進行調整。Rolandi 并未依賴不必要的實驗和昂貴的迭代試錯，而是帶領團隊首先使用仿真軟件模擬了環氧乙烷在藥瓶中的擴散情況。

團隊基于仿真模型開發的仿真 App 可以用于選擇滲透邊界和污染邊界、輸入溶解度和擴散常數，以及生成隨時間變化的環氧乙烷濃度分布圖（圖 3）。工藝工程師可以利用仿真 App 來判斷環氧乙烷的濃度是否足以保證充分殺菌。令人欣喜的是，仿真 App 的使用有效地減少了實驗次數，甚至無需進行實驗，項目的整體進度由此加快了數月。“結果表明，創建仿真 App 讓研發效率得到了大幅提升。”Rolandi 評論道。

圖 3. 滅菌過程仿真 App，可用于計算環氧乙烷的濃度。

仿真的擴展

Rolandi 表示：“我非常熱衷于思考如何將仿真應用于先進技術的開發與集成。在我看來這是一個具有戰略性的挑戰，目前這項工作才剛剛起步。”他的目標之一是在模型中加入不確定因素。在真實世界中，參數多為不確定的值，工作條件也復雜多變。將這些可變因素集成到仿真中，可以得到更加貼合實際應用場景的預測結果。

舉例來說，Rolandi 與團隊成員正在研發一款自動注射器，這種裝置可以自動將藥物注射到患者體內，無需醫師進行操作。給藥時長是注射器的一個關鍵參數，需要非常精準地進行控制，才能確保藥物達到預期療效。問題在于，給藥時間取決于多種因素，而所有因素均有不同程度的不確定性，這些因素包括容器的幾何形狀、藥物的粘度和體積、注射器的彈簧常數，以及柱塞的摩擦常數。如果不對上述因素的不確定性加以考慮，便不能準確模擬給藥時間，也就無法精確控制注射器以達到預期效果。在工藝建模中，創建預期結果的概率分布是一項有效的分析手段，有助于更全面地了解系統的性能表現。

為了更好地掌握參數的不確定性對系統整體性能的影響，Rolandi 及其團隊使用多物理場仿真對系統執行了全局靈敏度分析，并嚴格量化了各因素變化帶來的影響。團隊通過分析得到了每個參數的靈敏度指數，即各參數對結果產生影響的權重。他們發現藥品粘度、彈簧常數和針頭幾何形狀對注射時間產生影響的權重總和約為 90％。他們據此大幅簡化了模型，因為既然只有少量參數會對注射時間產生顯著影響，那么只要合理地加強對關鍵組件供應商的規范管理，就能更加簡單有效地掌控不確定性和風險。

研究人員也同樣將注射時間模型封裝成了一個易于使用和部署的仿真 App。這個仿真 App 可以讓用戶定義輸入分布，運行不確定性和靈敏度分析，自動編寫報告以及顯示模型文檔（圖 4）。仿真 App 不僅有助于節省時間和成本，還讓研究人員可以更加有效地管理整個過程中的不確定性。

圖 4. 自動注射器模型仿真 App 顯示了注射時間的概率分布。涉及知識產權的數據已被隱藏。

圖 5. 安進公司為自己的 COMSOL Server 庫設計了專屬商標，他們將系統命名為 COSMOS。

部署仿真 App

安進公司在公司內部安裝了 COMSOL Server? 產品，讓更多員工可以自由地通過網絡環境使用仿真 App?！拔覀兎浅ＯＭ咽种械囊幌盗蟹抡?App 分發給公司的每一位員工。”Rolandi 表示，“在 COMSOL 軟件的幫助下，目前約有十幾個仿真 App 正在公司的各個部門發揮著重要的作用，這讓我感到非常自豪?！?COMSOL Server 不僅讓仿真 App 的部署變得非常簡單，同時改進了產品的生命周期管理。用戶只需通過網頁瀏覽器登錄，即可訪問 Rolandi 團隊開發的仿真 App 庫。為了使系統更加成熟易用，他們計劃移除手動輸入部分，將COMSOL 模型作為“計算內核”使用。這可以通過使用大量基于模型研究得到的先進算法，實現對模型的重復利用。這一方式標志著仿真分析向企業級建模邁出的關鍵一步，并將為龐大的用戶群和合作伙伴帶來實際的商業價值。

來源：COMSOL