Nat. Commun.: 一種離散的有機鉑（II）金屬催化劑作為癌癥光化學療法的多模式治療平臺
在過去的幾十年中，隨著生物醫學和分子生物學的快速發展，對癌癥生物學的本質有了更深層次的理解。在全球癌癥死亡率的不斷上升情況下，開發出有效的癌癥治療和診斷劑，以有效的降低癌癥死亡率已成為重中之重。但是，由于化療藥物有著嚴重的副作用和誘導耐藥性產生的缺陷，故而化學療法在其臨床應用中，經常出現腫瘤的復發和轉移。目前，為了加強患者的治療效果，比較流行的是將具有不同抗癌機制優點的治療方法結合起來以實現“1+1＞2”的治療效果。例如，光動力療法由于其微創性、可忽略的全身毒性、較少的副作用和有效避免耐藥性的優點，能很好的改善傳統治療效果。但是，由于疏水性光敏劑會出現的嚴重聚集，使得其光動力治療效果降低甚至消失。因此設計具有高單線態氧（1O2）量子產率（QY）的光敏劑仍然是具有挑戰性的。
近日，美國國立衛生研究院的陳小元教授、浙江大學的黃飛鶴教授和毛崢偉副教授以及美國猶他州大學的Peter J. Stang教授（共同通訊作者）等報道了一種利用順式—(PEt3)2Pt(OTf)2構建的一種離散的有機鉑（II）金屬丙烯酸酯以改善1O2 QY，從而實現協同抗癌的功效。具有三模態成像能力的金屬填充納米顆粒（MNPs）可以精確診斷腫瘤并實時監測MNPs的遞送過程、生物分布和排泄情況。MNPs對U87MG、耐藥性A2780CIS和原位腫瘤模型都表現出優異的抗腫瘤轉移作用和優異的抗腫瘤性能，并且在單次治療后消除的腫瘤不在復發。通過基因芯片分析實驗證實了不同治療方式對腫瘤消除的各自貢獻。 因此這種超分子平臺在精確的癌癥診斷治療中具有巨大的潛力。研究成果以題為“A discrete organoplatinum(II) metallacage as a multimodality theranostic platform for cancer photochemotherapy”發表在國際著名期刊Nat. Commun.上。本文第一作者為：喻國燦。
（a） TPP、cPt、DSTP、M、mPEG-b-PEBP和RGD-PEGb-PEBP的分子結構；
（b） 腫瘤組織中MNPs積聚隨EPR效應和受體介導內吞作用的示意圖及其在皮下（U87MG）、耐藥（A2780CIS）、原位（4T1和LM3）腫瘤治療和肺轉移中的應用。
（b） MNPs中的M的31P{1H}(202.3 MHz, 293 K) 表征；
（c） MNPs的AFM；
（d） 由MPEG-b-PEBP和RGD-PEG-b-PEBP形成的NPs的DLS，形成之前（黑線）和形成之后封裝M（紅線）；
（e） 由MPEG-b-PEBP和RGD-PEG-b-PEBP形成的NPs的Zeta電位，形成之前（黑線）和形成之后封裝M（紅線）；
（f） 不同的照射時間（671 nm，0.5 W. cm-2）后，含有SOSG和TPP（M或MNP）的溶液在532 nm處的熒光強度發生變化；
（g） 不存在和存在NaN3（10.0 μM）的情況下，在照射（671 nm，0.5 W.cm-2, 10 min）后，含有SOSG和TPP（M或MNP）的溶液在532 nm處的熒光強度發生變化；
（h） M的時間密度泛函理論分子模擬。
（b） 用MNPs培養的U87MG細胞4 h的CLSM圖像；
（c） 用MNPs培養的U87MG細胞4 h并用游離cRGDfK預處理30 min的CLSM圖像；
（d） 在不使用cRGDfK的MNPs或NPs處理不同孵育時間后，U87MG細胞的平均熒光強度（MFI）；
（e） 在不使用cRGDfK的MNPs或NPs處理不同孵育時間后，U87MG細胞內的鉑含量；
（f） 用不同給藥處理的U87MG細胞的細胞毒性；
（g） U87MG細胞的熒光圖像在不同處理后與鈣黃綠素AM/PI共染色；
（h） 不同處理誘導U87MG細胞凋亡的FCM分析。
（b） 在小鼠血清中孵育24 h后，64Cu@MNP的放射TLC色譜圖；
（c） Mn@MNPs（或DTPA-Gd）的T1-1與Mn（或Gd）濃度的關系曲線；
（d） 從不同Mn（或Gd）濃度的Mn@MNPs（或DTPA-Gd）水溶液中獲得的T1加權MRI結果（7T）；
（e） 靜脈注射U87MG荷瘤裸鼠的NIRFI；
（f） 在注射MNPs后24 h，從攜帶U87MG腫瘤的小鼠分離的主要器官的離體圖像；
（g） 在注射64Cu@MNPs（150 μCi）后2, 4, 6, 12, 24和48 h，攜帶U87MG腫瘤的裸鼠的PET圖像；
（h） 小鼠預注射和注射Mn@MNPs后的體內T1加權軸向MRI圖像（7T）；
（i） 64Cu@MNPs在血液、肝臟、脾臟和腫瘤中的生物分布的時間- 活性曲線（n = 3）；
（j） 注射64Cu@MNPs后48 h，主要器官中64Cu@MNPs的定量生物分布；
（k） 注射Mn@MNPs或DTPA-Gd（n = 3）后2, 4, 6和24 h腫瘤部位的SNR比率的定量分析。
（a） 注射cPt和MNPs后血漿鉑濃度與時間的關系；
（b） 注射MNPs后不同時間點Pt的生物分布（n = 4）；
（c） 注射cPt（2 mg Pt/kg）后不同時間點Pt的生物分布（n = 4）；
（d） 不同配方后小鼠的腫瘤生長曲線（n = 9）；
（e） 接受不同的制劑后，小鼠的U87MG腫瘤的重量；
（f） 用不同制劑處理后攜帶U87MG腫瘤的小鼠的Kaplan-Meier圖；
（g） 用各種制劑給藥的小鼠收集的腫瘤組織的H＆E、TUNEL和Ki67染色。
（a） GeneChip?PrimeView?人類基因表達的熱圖用化療、PDT或光化學療法治療的小鼠陣列；
（b） 與未處理的對照組相比，用MNPs處理的腫瘤的改變的遺傳譜；
（c） 與未處理的對照組相比，用TPPNPs+L處理的腫瘤的改變的遺傳譜；
（d） 與未處理的對照組相比，用MNPs+L處理的腫瘤的改變的遺傳譜；
（e） 維恩圖顯示來自三種不同處理的顯著改變的基因中的共同特征的數量；
（f） 選擇潛在的基因靶標參與腫瘤消退以響應不同的治療方法。
（b） 不同處理后A2780CIS細胞膜聯蛋白V/PI分析；
（c） 不同處理后小鼠的體內腫瘤生長抑制曲線（n = 9）；
（d） 不同處理后小鼠的體內腫瘤體重變化（n = 9）；
（e） 不同處理后A2780CIS腫瘤的重量；
（f） 用不同處理方法處理的小鼠的Kaplan-Meier圖；
（g） H＆E和Ki67分析不同處理后的腫瘤組織。
（b） 用不同制劑處理的小鼠的腫瘤重量；
（c） 用不同制劑處理的帶有原位4T1乳腺腫瘤的小鼠的Kaplan-Meier存活曲線；
（d） 每組腫瘤組織的H＆E染色；
（e） 每組切除肺的代表性圖像；
（f） H＆E染色后各組肺組織轉移灶的組織學檢查；
（g） 用不同制劑處理的小鼠收獲的原位腫瘤的照片圖像；
（h） 每組肺部存在腫瘤結節的數量；
（i） 各組肺部腫瘤覆蓋率；
（j） 注射后第14 d用不同制劑處理的小鼠的PET/CT圖像。
（b） 用cPt處理的原位LM3腫瘤的小鼠的腫瘤體積變化；
（c） 用MNPs處理的原位LM3腫瘤的小鼠的腫瘤體積變化；
（d） 用TPPNPs + L處理的原位LM3腫瘤的小鼠的腫瘤體積變化；
（e） 用MNPs + L處理的原位LM3腫瘤的小鼠的腫瘤體積變化；
（f） 用不同制劑處理的帶有原位LM3腫瘤的小鼠的Kaplan-Meier存活曲線；
（g） 用不同制劑處理的小鼠收集的含有LM3腫瘤的肝組織的照片圖像；
（h） 每組肝組織的H＆E和Ki67染色；
（i） 用不同制劑處理的小鼠的PET/CT圖像；
（j） 用不同配方處理的小鼠的MRI圖像。
研究了多組分協調驅動的自組裝策略制備了一種復雜的卟啉基金屬，作為制造MNPs的診斷治療平臺。通過兩種特殊的兩親性的二嵌段聚合物（mPEG-b-PEBP和RGD-PEG-b-PEBP）組裝得到的MNPs表現出較長的血液循環時間和較高的腫瘤積累，并利用EPR效應和主動靶向能力在抗癌功效提高和減少了對正常組織的副作用。同時， MNPs中的卟啉的熒光發射和1O2產生量子產率顯著增加，有利于NIRFI和PDT。并且通過螯合64Cu或順磁性Mn，使得64Cu@MNPs或Mn@MNPs成為很好的PET成像和MRI試劑，可以精確診斷腫瘤并實時監測MNPs的遞送過程、生物分布和排泄的MNPs。化療和PDT的組合在體外和體內顯示出優異的協同功效。利用U87MG、耐順鉑的A2780CIS和原位（4T1和LM3）腫瘤模型證明了其良好的抗腫瘤效果。該研究為開發多功能治療系統提供了一種新的策略，為下一代納米藥物的制備提供了新方向。
文獻鏈接：A discrete organoplatinum(II) metallacage as a multimodality theranostic platform for cancer photochemotherapy（Nat. Commun., 2018, DOI: 10.1038/s41467-018-06574-7）
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