【前言】

多肽是由各種氨基酸通過(guò)酰胺鍵相連組成的。通常情況下，多肽是長(zhǎng)度小于或等于50個(gè)氨基酸的短鏈。盡管存在各種各樣的氨基酸，但生物體中天然存在的初級(jí)氨基酸只有20種。所有的氨基酸都有相似的結(jié)構(gòu)和不同的R側(cè)基。R基團(tuán)的差異決定了多肽結(jié)構(gòu)與功能的多樣性。因此，具有不同R基團(tuán)的氨基酸通過(guò)排列組合能產(chǎn)生多種功能型多肽，這些功能肽在生物醫(yī)用領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用潛力。自然界中，多肽是天然蛋白的功能性片段，通常是在研究者們通過(guò)分子生物學(xué)技術(shù)分析天然蛋白時(shí)發(fā)現(xiàn)的。這些功能性片段雖然體積小，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，但是通常具有與天然蛋白類似的生物學(xué)功能。例如，通過(guò)對(duì)HIV - 1病毒中TAT蛋白的研究，首例細(xì)胞穿透肽(CPPs)被發(fā)現(xiàn)并廣泛應(yīng)用于細(xì)胞內(nèi)的藥物傳遞。與蛋白相比，多肽通常具有合成方法簡(jiǎn)單、易于化學(xué)修飾、在儲(chǔ)存過(guò)程中穩(wěn)定性好不易變質(zhì)、易于同其他方法或技術(shù)結(jié)合等優(yōu)點(diǎn)。因此，近年來(lái)多肽材料在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有強(qiáng)大的應(yīng)用前景。

迄今為止，雖然大量的生物醫(yī)學(xué)難題已經(jīng)取得了重大的突破，但是腫瘤作為世界范圍內(nèi)人類死亡的主要原因仍舊無(wú)法得到徹底的解決。許多科學(xué)家和研究人員在開發(fā)腫瘤診斷與治療的新型生物材料方面做出了很多努力與嘗試。多肽基于其優(yōu)異的生物安全性、潛在的生物降解性和多樣化的生物功能，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，特別是腫瘤的診斷與治療，具有強(qiáng)大的體內(nèi)應(yīng)用潛力，同時(shí)展現(xiàn)了其用于開發(fā)多功能生物醫(yī)用納米材料的優(yōu)勢(shì)。根據(jù)多肽的長(zhǎng)短以及氨基酸的排列順序，特定的多肽序列具有獨(dú)特的生物功能，可用于制備各種不同的多功能納米材料，用于臨床生物醫(yī)學(xué)研究與應(yīng)用。這些基于多肽的新型生物材料同時(shí)繼承了多肽和傳統(tǒng)生物材料的優(yōu)點(diǎn)，在開發(fā)并設(shè)計(jì)高效的腫瘤診斷治療策略中發(fā)揮著重要的作用。

【成果簡(jiǎn)介】

在過(guò)去十年中，基于多肽的納米材料被認(rèn)為是腫瘤成像和治療的新型生物醫(yī)學(xué)材料。多肽和多肽衍生物基于其優(yōu)異的生物相容性、多樣化的生物活性、潛在的生物降解性、特定的生物識(shí)別能力和易于化學(xué)修飾的特性得到了快速的發(fā)展。近日，來(lái)自武漢大學(xué)的張先正教授（通訊作者）在Advanced Functional Materials上發(fā)表綜述，概述了迄今為止基于多肽的多功能納米材料的設(shè)計(jì)和生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的發(fā)展，重點(diǎn)介紹了它們多樣化的腫瘤診斷與治療方法。

【圖文導(dǎo)讀】

圖1. 腫瘤組織中不同功能型多肽的作用位點(diǎn)示意圖

圖2. 用于腫瘤診療的不同功能型多肽分類示意圖

圖3. 腫瘤細(xì)胞靶向肽

圖4. 腫瘤微環(huán)境靶向肽

圖5. 腫瘤細(xì)胞膜靶向肽

圖6. 腫瘤亞細(xì)胞器靶向肽和基質(zhì)金屬蛋白酶響應(yīng)肽

圖7. 基質(zhì)金屬蛋白酶響應(yīng)肽和凋亡酶響應(yīng)肽

圖8. 組織蛋白酶響應(yīng)肽和豆蛋白酶響應(yīng)肽

圖9. pH響應(yīng)肽和氧化還原敏感肽

圖10. 治療肽

【總結(jié)】

傳統(tǒng)的腫瘤診斷與治療策略在臨床應(yīng)用中雖然具有多種優(yōu)勢(shì)(如優(yōu)異的抗腫瘤效果、眾多的治療預(yù)后評(píng)估和豐富的臨床經(jīng)驗(yàn))，同時(shí)也面臨著許多挑戰(zhàn)（包括靶向能力弱、藥物生物利用率低以及嚴(yán)重的系統(tǒng)性毒副作用）。在過(guò)去的幾十年中，多肽基于其獨(dú)特的生物活性等優(yōu)勢(shì)，已經(jīng)成為推動(dòng)腫瘤診療多肽功能材料發(fā)展的強(qiáng)大驅(qū)動(dòng)力。各種不同的生物活性短肽可以很容易地整合到傳統(tǒng)的腫瘤診斷與治療體系中，以提供多樣化的功能，例如高效的腫瘤靶向能力、特異性腫瘤響應(yīng)性質(zhì)和顯著的腫瘤治療效果。在這篇綜述中，作者總結(jié)了用于腫瘤成像和治療的功能型多肽和基于多肽的生物材料的最新研究進(jìn)展和突破。多肽雖然只是這些多功能體系中的微小組成成分，但在實(shí)現(xiàn)各種生物醫(yī)學(xué)功能方面發(fā)揮著重要作用。它們具有特定的生物醫(yī)學(xué)功能，大大增強(qiáng)了腫瘤診斷與治療的效果。

許多傳統(tǒng)納米材料，例如無(wú)機(jī)納米材料(量子點(diǎn)、金屬納米粒子、介孔二氧化硅納米粒子等)，有機(jī)納米材料(半導(dǎo)體聚合物、樹枝狀聚合物、天然聚合物等)和有機(jī)-無(wú)機(jī)雜化納米材料(金屬-有機(jī)框架、聚合物包覆的無(wú)機(jī)納米粒子等)，已經(jīng)被開發(fā)用于腫瘤診療應(yīng)用。這些納米材料在腫瘤相關(guān)的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中具有獨(dú)特的功能和優(yōu)勢(shì)。一旦修飾上各種不同的功能型多肽，這些基于多肽的納米材料的優(yōu)勢(shì)將被進(jìn)一步放大，并同時(shí)具備多肽的多功能特點(diǎn)，如特異性的腫瘤靶向性、優(yōu)異的腫瘤選擇性、精確的瘤內(nèi)藥物釋放、高效的腫瘤治療效果和精確的腫瘤診斷能力。而且，多肽可以很容易地整合到各種不同的納米材料中，用于開發(fā)優(yōu)異的腫瘤診療一體化的多功能系統(tǒng)。這些基于多肽的多功能系統(tǒng)將極大地促進(jìn)抗腫瘤研究的發(fā)展，并進(jìn)一步增強(qiáng)從科學(xué)研究到臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化。然而，盡管功能型多肽材料在體外和小動(dòng)物活體實(shí)驗(yàn)中取得了顯著進(jìn)展，但仍舊很少被應(yīng)用于臨床試驗(yàn)。作者總結(jié)并列出了以下主要原因。

1) 在生理?xiàng)l件下較弱的穩(wěn)定性極大地限制了各種多肽和基于多肽的納米材料在腫瘤診斷與治療中的臨床應(yīng)用。多肽通過(guò)酰胺鍵由不同的氨基酸序列組成，在復(fù)雜的生理環(huán)境中，這些氨基酸序列可以被體內(nèi)的蛋白酶快速降解并失活。因此，維持多肽的生物活性和功能性在臨床試驗(yàn)中至關(guān)重要。

2) 目前建立的腫瘤模型無(wú)法為臨床應(yīng)用提供明確的指導(dǎo)。通常情況下，腫瘤模型是通過(guò)在小動(dòng)物皮下注射腫瘤細(xì)胞的方式建立的，而不是原位誘導(dǎo)產(chǎn)生的原位瘤模型。因此，在一些相對(duì)較大的動(dòng)物(如兔子、豬和恒河猴等)身上來(lái)建立原發(fā)瘤模型將會(huì)提供更好的研究支持。

3) 腫瘤預(yù)后研究尚未成為判斷治療后情況的標(biāo)準(zhǔn)程序。例如，長(zhǎng)期觀測(cè)和系統(tǒng)評(píng)估（如血液指標(biāo)分析、基因檢測(cè)、后期腫瘤轉(zhuǎn)移評(píng)估等）應(yīng)該被建立成一套標(biāo)準(zhǔn)的流程來(lái)評(píng)估治療效果并監(jiān)測(cè)腫瘤的復(fù)發(fā)情況。

總之，功能型多肽在腫瘤診斷與治療中展現(xiàn)出了巨大的應(yīng)用潛力，我們相信功能肽在不久的將來(lái)將會(huì)廣泛的應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)以及腫瘤診療領(lǐng)域。

文獻(xiàn)鏈接：Peptide-Based Multifunctional Nanomaterials for Tumor Imaging and Therapy, (Advanced Functional Materials, 2018, DOI: 10.1002/adfm.201804492)