干細(xì)胞是身體中所有細(xì)胞的初始狀態(tài)，它們是所有身體器官和組織的基礎(chǔ)。

新加坡國立大學(xué)(NUS)力學(xué)生物學(xué)研究所(MBI)和意大利FIRC分子腫瘤學(xué)研究所(IFOM)的G.V. Shivashankar教授發(fā)現(xiàn)，成熟的細(xì)胞可以通過重編程手段恢復(fù)為可重新配置的干細(xì)胞狀態(tài)，而且不需要直接的基因修飾，具體方法是將細(xì)胞限制在特定的幾何空間中一段時間。該研究近日已發(fā)表在《PNAS》上。

Shivashankar教授說：“這項突破性的研究成果將為組織工程學(xué)和再生醫(yī)學(xué)開辟新一代的干細(xì)胞技術(shù)，這項技術(shù)將能克服基因修飾帶來的負(fù)面影響。”

回調(diào)細(xì)胞時鐘

自從科學(xué)家們首次證明成熟細(xì)胞可以在實驗室中重新編程成為能在體內(nèi)發(fā)育成任何細(xì)胞類型的多能干細(xì)胞以來，已有十多年了。在早期研究中，研究人員通過引入重置細(xì)胞基因組程序的外部因素來遺傳修飾成熟細(xì)胞，使其回到一種未分化的、非特定的狀態(tài)。這些誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）可以被編程成為不同的細(xì)胞類型，用于組織修復(fù)、藥物發(fā)現(xiàn)，甚至是培養(yǎng)用于移植的新器官。重要的是，這些細(xì)胞并不需要從胚胎身上獲取。

然而，一個重要的問題在于，任何從誘導(dǎo)多能干細(xì)胞發(fā)育而來的特化細(xì)胞在植入體內(nèi)之后都有形成腫瘤的趨勢。為理解這種情況發(fā)生的原因，研究人員將注意力轉(zhuǎn)向理解干細(xì)胞的分化和生長在身體中是如何被調(diào)節(jié)的，特別是，成熟細(xì)胞如何自發(fā)地還原成未成熟的類干細(xì)胞狀態(tài)，以及在發(fā)育和組織維護(hù)狀態(tài)中如何轉(zhuǎn)換為其他細(xì)胞類型。

Shivashankar教授的研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，成熟細(xì)胞可以在體外被重編程為多能干細(xì)胞，而且不需要基因修飾，只需要簡單地將成熟細(xì)胞限制在一個特定的空間內(nèi)生長。

重置成熟細(xì)胞

當(dāng)成纖維細(xì)胞（結(jié)締組織中的一種成熟細(xì)胞，比如肌腱和韌帶）被限制在一個矩形區(qū)域內(nèi)時，它們會快速地呈現(xiàn)出與基質(zhì)（細(xì)胞附著的表面或介質(zhì)）相同的形狀。基于以前的研究，這意味著細(xì)胞正在對周圍環(huán)境的物體特性進(jìn)行評估和反應(yīng)，并向細(xì)胞核傳遞信息，DNA包裝和基因編程將在細(xì)胞核中進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整。

研究團(tuán)隊將細(xì)胞培養(yǎng)了10天之后，這些細(xì)胞形成了球形的細(xì)胞簇。對這些細(xì)胞的遺傳分析表明，與成熟成纖維細(xì)胞相關(guān)的特殊染色質(zhì)特征在第6天的時候消失了。在第10天，這些細(xì)胞表達(dá)出了與胚胎干細(xì)胞和iPSC相關(guān)的基因。研究人員現(xiàn)在知道，將成熟成纖維細(xì)胞限定在某一特定區(qū)域中一段時間之后，它們就會變成多能干細(xì)胞。

圖片來源：Mechanobiology Institute

為了證實成纖維細(xì)胞確實被重編程為干細(xì)胞，研究人員隨后對細(xì)胞的生長進(jìn)行了引導(dǎo)，使它們發(fā)育成為兩種不同的特化細(xì)胞，還有的細(xì)胞被導(dǎo)回成纖維細(xì)胞。

重新定義干細(xì)胞技術(shù)

該研究中使用的物理參數(shù)反映了細(xì)胞在體內(nèi)暴露的瞬態(tài)幾何約束。比如，在發(fā)育過程中，幾何模式和生態(tài)位的建立對于功能組織和器官的形成非常重要。同樣，當(dāng)組織遭到破壞，無論是損傷還是疾病，細(xì)胞都會經(jīng)歷環(huán)境的突然變化。在這些情況下，成熟細(xì)胞可以恢復(fù)到iPSC狀態(tài)，之后它們會被重新配置為用于修復(fù)或維持組織的特化細(xì)胞。

Shivashankar教授解釋說：“雖然已經(jīng)確定利用特殊的幾何形狀和基質(zhì)特性能夠引導(dǎo)干細(xì)胞分化為特化細(xì)胞，但是該研究首次表明，這種基于機(jī)械的方式能夠重置成熟細(xì)胞的基因組程序，使它們恢復(fù)到多能狀態(tài)。”

他補(bǔ)充說：“利用幾何約束手段對成熟細(xì)胞重編程能夠更好地反映身體內(nèi)部自然發(fā)生的過程。更重要的是，我們的發(fā)現(xiàn)使研究人員可以更加高效地利用成熟細(xì)胞生成干細(xì)胞，而且無需對它進(jìn)行遺傳修飾修改。”

來源：中國生物技術(shù)網(wǎng)