【引言】

最近，癌癥免疫療法成為一種高效的癌癥治療方法。免疫檢點(diǎn)封鎖（ICB）利用抗體阻斷負(fù)性免疫調(diào)節(jié)通路，已經(jīng)在幾個(gè)晚期癌癥中獲得了臨床成功。然而，由于宿主免疫系統(tǒng)的激活不足，導(dǎo)致ICB對(duì)許多癌癥的系統(tǒng)性抗腫瘤反應(yīng)的比率是有限的。將ICB與其他免疫原性治療相結(jié)合可提高非炎癥性腫瘤的反應(yīng)率。光動(dòng)力療法（PDT）會(huì)引起急性炎癥反應(yīng)，改變腫瘤微環(huán)境，并有希望顯著提高ICB的療效。然而，PDT和ICB的協(xié)同治療很少被探索。

【成果簡(jiǎn)介】

近日，美國(guó)芝加哥大學(xué)的林文斌教授（通訊作者）等報(bào)道了一種納米金屬有機(jī)骨架(Fe-TBP)，作為一種新型的納米光敏劑來克服腫瘤缺氧和提高PDT的敏感效率，用于癌癥免疫治療的非炎癥性腫瘤。Fe-TBP是含氧量正常和低氧條件下由鐵氧簇、卟啉配體和敏化PDT構(gòu)建的。Fe-TBP調(diào)解的PDT顯著改善了抗-程序性死亡-配體1（α-PD-L1）的治療效果，并引起了結(jié)直腸癌小鼠模型的遠(yuǎn)位效應(yīng)，導(dǎo)致了90%的腫瘤退化。機(jī)械研究表明，F(xiàn)e-TBP調(diào)解的PDT誘導(dǎo)了細(xì)胞毒素T細(xì)胞的腫瘤浸潤(rùn)是有重大意義的。研究成果以題為“Nanoscale Metal-Organic Framework Overcomes Hypoxia for Photodynamic Therapy Primed Cancer Immunotherapy”發(fā)布在國(guó)際著名期刊JACS上。

【圖文導(dǎo)讀】

圖一、Fe-TBP作用流程和理化表征

（a） Fe-TBP克服缺氧的PDT癌癥免疫治療方法的原理示意圖；

（b） Fe-TBP的TEM圖(500 nm)；

（c） Fe-TBP的高分辨TEM和快速傅里葉變換圖；

（d） Fe-TBP的TEM圖(100 nm);

（e） 與PCN-600相比，F(xiàn)e-TBP的PXRD圖；

（f） Fe-TBP和H4TBP的紫外可見光譜；

（g） EXAFS擬合的Fe-TBP，顯示了Fe作為Fe3O(-COO-)6(H2O)3+協(xié)調(diào)環(huán)境。

圖二、Fe-TBP將H2O2轉(zhuǎn)化為O2來克服缺氧 

（a） 氧傳感器檢測(cè)到的時(shí)間-O2生產(chǎn)量圖；

（b） SOSG分析檢測(cè)到正常條件下的1O2的生成；

（c） SOSG分析檢測(cè)到缺氧條件下的1O2的生成；

（d） 綠色熒光檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)H2O2的CLSM圖像；

（e） 綠色熒光表示細(xì)胞核內(nèi)HIF-1α在細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)的CLSM圖像；

（f） 通過CT26型小鼠腫瘤切片評(píng)估體內(nèi)HIF-1α的表達(dá)；

（g） 正常條件下的細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)；

（h） 缺氧條件下的細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)；

（i） 用PBS、H4TBP、Hf-TBP或Fe-TBP處理過的，進(jìn)行光照或非光照射治療的CT26腫瘤生長(zhǎng)曲線（N=6）。

圖三、Fe-TBP調(diào)解的PDT引起ICD和癌癥免疫療法 

（a） 綠色熒光顯示CRT暴露的體內(nèi)免疫熒光；

（b） 兩側(cè)的CT26型腫瘤小鼠模型的原發(fā)性腫瘤生長(zhǎng)曲線；

（c） 兩側(cè)的CT26型腫瘤小鼠模型的遠(yuǎn)處腫瘤生長(zhǎng)曲線；

（d） CT26腫瘤生長(zhǎng)曲線，T細(xì)胞或B細(xì)胞耗竭；

（e） 在CT26細(xì)胞處理后的腫瘤生長(zhǎng)曲線圖。N = 6. *P < 0.05, **P < 0.01, and ***P < 0.001.

圖四、腫瘤特異性免疫反應(yīng) 

（a） ELISPOT分析進(jìn)行檢測(cè)IFN-γ產(chǎn)生T細(xì)胞；

（b） 腫瘤浸潤(rùn)的CD45+細(xì)胞占腫瘤總細(xì)胞的百分比；

（c） 腫瘤浸潤(rùn)的CD4+T細(xì)胞占腫瘤總細(xì)胞的百分比；

（d） 腫瘤浸潤(rùn)的CD8+T細(xì)胞占腫瘤總細(xì)胞的百分比。n = 5. *P < 0.05, **P < 0.01, and ***P < 0.001

【小結(jié)】

研究采用了一種新的納米金屬有機(jī)骨架（nMOF）來克服PDT的腫瘤缺氧，提高腫瘤的免疫治療效果。Fe-TBP結(jié)合α-PD-L1治療引發(fā)CD4+和CD8+T細(xì)胞細(xì)胞毒性顯著擴(kuò)張，滲透到遙遠(yuǎn)的腫瘤部位引起遠(yuǎn)位的效應(yīng)。通過提出了一種新的策略，將PDT與ICB結(jié)合以引起全身的抗腫瘤免疫效果，為癌癥協(xié)同免疫治療提供了新思路、新方向。

文獻(xiàn)鏈接：Nanoscale Metal-Organic Framework Overcomes Hypoxia for Photodynamic Therapy Primed Cancer Immunotherapy（JACS, 2018, DOI: 10.1021/jacs.8b01072）