本文原刊登于Ansys.com：《 Simulation Helps GSK Bring Critical Medicines to Patients Faster》

作者：Aliyah Mallak | Ansys市場傳播經理

編輯整理：張旭 | Ansys主任應用工程師

在制藥領域，大多數藥物可以分為兩類：通過化學方式衍生的小分子藥物和生物大分子藥物（生物制劑）。小分子藥物是分子量較低且化學結構相對簡單的化合物，藥品柜中的大部分藥物都屬于這類，例如抗組胺藥物和降壓藥物；而生物制劑，則由具有高分子量的復雜大分子構成，如蛋白質、碳水化合物或核酸。顧名思義，生物制劑來自活細胞，其涵蓋很多治療產品，比如激素、疫苗、基因和細胞療法、生長因子、胰島素等。

由于結構簡單，小分子藥物的藥代動力學和藥效學（構成藥物的成分以及它們與人體的相互作用方式）比生物制劑的更容易預測，因此其制造流程更為簡化、藥物產品再現性更高。生物制劑對物理條件的高度敏感性使其尤其難以制造，而且產量往往較低。這樣看來，小分子藥物似乎是更容易制造的類型，但在現實中，兩者對于預防、治療和治愈各種疾病都必不可少。

小分子藥物和大分子藥物之間的區別

過去，小分子藥物一直在美國食品和藥物管理局（FDA）新藥審批（NDA）中占主導地位，但隨著新型創新技術的出現以及患者醫療需求的增長，生物制劑也在變得越來越普遍。2023年，FDA批準了20項新的生物制品許可證申請（BLA），適用于鐮狀細胞貧血癥、A型血友病、1型糖尿病、杜氏肌肉萎縮癥等適應癥的治療、預防或免疫。

但是，這些藥物的制造過程并不簡單。藥物研發通常需要十年以上的時間，而且成本高達數十億美元。從細胞系篩選到擴展制造流程，生物制劑通常比小分子藥物面臨更高的風險。為了解決在不同生物反應器規模之間觀察到的工藝性能和細胞系的不一致問題，GSK原料藥開發（DSD，Drug Substance Development）團隊開始轉而利用仿真技術應對挑戰。

建立細胞系

GSK DSD團隊承擔了許多重要職責，其中之一是建立能產生/表達目標生物制劑的商用克隆細胞系，這一過程涉及對細胞進行基因工程改造，以產生所需的特定蛋白質。科學家將對所需蛋白質進行編碼的基因轉移到細胞中，從而獲得能夠表達所需蛋白質的克隆前細胞系池。然后，科學家對單個細胞進行克隆，建立多個均能表達目標蛋白的不同細胞系，并對這些細胞系在小規模生產生物反應器（如Ambr15）中的生長、產量和質量進行評估。最后，具有最佳性能的細胞系將被選中作為生產細胞系。

科學家將生產細胞系轉移到生物反應器中，以建立一個主細胞庫（MCB），其能夠創建具有完全相同基因的細胞。這些細胞經過幾代繁殖，從而產生數億個完全相同的復制體。然后，這些細胞被分裝進小瓶，并用液氮進行冷凍。深度冷凍可阻止細胞生長，以便細胞可以在解凍以后使用。

科學家會通過解凍其中一個包含MCB細胞的小瓶來創建工作細胞庫（WCB），使細胞在生物反應器中繁殖，然后再次將其冷凍。這樣，每次新的生產，都從解凍一個小瓶的WCB開始。

由于這些細胞將用于人體，其穩定性和長效性至關重要，因此在整個藥物生命周期內，都必須保證其質量和安全性。如果細胞系不能以穩定和可重復的方式達到所需質量，則整個制造流程就會面臨風險。

生物制造工作流程。改編自：Burke, Emily.“Biomanufacturing: How Biologics Are Made.”Biotech Primer Inc., Biotech Primer, Inc., 31 Aug. 2023, biotechprimer.com/how-biologics-are-made.

推動生物制藥進行大規模生產

除了建立細胞系之外，GSK DSD團隊還負責開發可擴展、穩健高效的上游和下游流程，并將這些流程轉移到商業化制造規模。

他們選擇自己的細胞系，并在15毫升的生物反應器中啟動培養，但最終需要將其規模擴展到2,000升的生物反應器。生物過程的規模擴展無法進行預測，不僅要考慮生物反應器尺寸之間的差異，還必須考慮細胞對變化的敏感性。 

雖然DSD團隊使用預測性建模來預測生產流程，但仍然幾乎不可能將每個參數都考慮在內。過程中，需要嚴格控制細胞系和生物反應器條件，否則細胞系可能會死亡，而這將導致DSD團隊重新開始生產。 

以小尺度開發的預測性模型需要額外（通常成本高昂）的測試，才能校準更大規模的生產，而構建詳細的容器模型可能需要第三方專有數據。DSD團隊還需要將其解決方案中的代碼，從用于細胞培養生物反應器建模的gPROMS軟件中導出。

DSD團隊使用Ansys Fluent計算流體力學（CFD），對GSK生物反應器中和不同條件下的水動力學輪廓圖進行建模。基于CFD的研究對于建立更優的、大型生物反應器的縮小模型至關重要，以便能夠以更低成本、更高效的實驗手段推進產品開發。

GSK助理數據科學家Luisa Attfield表示：“從根本上來說，使用結合了CFD的代謝模型來查看小規模數據如何應用于更大的規模，比真正地在小規模中模擬2,000升的條件要容易得多。” 

Ansys Fluent中15毫升和2,000升CFD生物反應器模型的對比

DSD團隊利用CFD模型在Ansys Twin Builder數字孿生仿真軟件中創建了靜態降階模型（Static ROM），以預測各個規模下的特定輸出，主要是體積傳質系數（kLa）。這些ROM充當了虛擬傳感器的角色，為使用Modelica語言創建的細胞艙模型提供了輸入。

Attfield表示：“我們知道，細胞生長取決于氧氣濃度等不同的因素。因此，在Twin Builder中，我們正在對溶氧進行研究。大型生物反應器中可能存在溶氧濃度的梯度差異，而氧氣的傳輸能力可通過體積傳質系數來衡量，將該氧氣傳輸結合到代謝模型中，我們可以了解細胞的行為反應以及預期的局部環境。”

這些ROM和細胞艙模型，被集成在Twin Builder中創建的系統模型中，并作為可部署的數字孿生運行時模型導出。Ansys TwinAI可用于將其轉換為連接到工業物聯網（IIoT）平臺的Python命令行支持應用。將細胞培養生物反應器模型的代碼從gPROMS傳輸到Modelica非常重要，以便部署L1數字孿生。為此，Ansys工程師開發了Python代碼，可用于將gPROMS代碼轉換為與Fluent兼容的語言。這一點至關重要，因為其有助于GSK將gPROMS模型中的未來變更無縫轉換到Modelica語言中。

GSK數字和數據分析負責人Pavlos Kotidis表示：“毋庸置疑，我們從此次合作中大獲裨益，這不僅僅是指軟件方面，而且還包括我們從Ansys獲得的幫助和技術支持。我們與Ansys進行了深入的交流，并提高了我們團隊在CFD領域的技能。如果沒有Ansys，我們將需要更長的時間才能完成項目。”

產品小貼士

• Ansys Fluent是業界領先的流體仿真軟件，以其先進的物理場建模功能和行業領先的精度而著稱。
• Ansys Twin Builder是一款開放式解決方案，讓工程師可以使用混合分析創建基于仿真的數字孿生。
• 使用Ansys技術改進藥物制造流程，加速醫療創新。