分子動力學模擬主要可以計算平衡態過程中一些熱力學數據，而自由能的計算是目前研究人員最為關切的問題之一。精準地計算結合自由能，一方面可以從模擬角度分析分子之間的相互作用，另一方面也可以為實驗提供支撐并指導實驗設計。本次，我們向大家介紹一種精確地自由能計算方法：自由能微擾（FEP）。

如下圖所示，直接計算受體-配體之間的結合自由能是比較困難的，但是通過煉金術方法，可以將自由能的計算轉化在熱力學循環中。

（Chem. Sci., 2016, 7, 207–218）

而在具體的計算中，不需要將配體分子和受體分子之間的相互作用按照熱力學循環每一個步驟進行單獨計算，只需要慢慢的打開和關閉兩者之間的相互作用，通過轉換，就可以得到最后的自由能。具體來講：這個計算包括了對配體進行單獨計算和對復合體系進行計算兩個方面，每個計算中，在mdp文件中設置一系列的縮放因子，從而進行一系列的模擬。每個單獨的模擬對應了不同的縮放因子，即改變受體-配體或者配體-水之間的相互作用。

Lamda為0時是該體系的第一個模擬，在該狀態下，相互作用是全部打開的，而隨后慢慢打開Coul作用，之后繼續打開vdw作用，這相當于上述循環右側的耦合步驟，逐步增加配體-環境或者受體-配體之間的作用。在這里要注意的是一定要先對靜電作用進行操作，在對范德華作用進行操作。

以小分子-水溶液相互作用為例：lambda為0時，小分子和水溶液之間的相互作用完全，而當lambda為1時，該項相互作用被完全屏蔽。如若mdp文件中lambda0和lambda1對調，則是一個增加相互作用(耦合)的過程。如圖所示：

之后便是進行正常的分子動力學模擬步驟。只不過這里對于一個體系要進行許多模擬。

計算完成后便可以對上述一系列模擬產生的數據進行分析處理，這其中會涉及到較多的規則來判定這個模擬是否收斂。

第一種是判斷后期的能量誤差是否在合理范圍之內。如圖所示：

第二種則是判斷不同狀態組成的重疊矩陣。較理想的情況是每個模擬都會和左右相鄰的兩個體系之間具有較好的能量重疊。

而最后的結果一般為三項之和：配體能量項、復合體能量項以及對配體施加的限制項。

本次我們介紹了一種更為精確的結合自由能計算方法：自由能微擾。雖然計算過程繁瑣，需要的背后原理較多，但是它能夠提供與實驗相媲美的精度，因此被廣泛應用在藥物研發，小分子結合能計算等研究領域。

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