Angew：中科院福建物構所鮑紅麗與李亞軍團隊銅催化自由基對映選擇性合成γ-丁內酯衍生物

化工加

2023年5月18日 16:35

導讀

近日，中科院福建物構所鮑紅麗與李亞軍團隊開發了一種銅/PyBox催化體系，可在溫和的條件下從方便易得的化學原料中直接合成一系列具有兩個非相鄰碳手性中心的手性γ-丁內酯衍生物。該策略不僅可以獲得具有高對映選擇性的兩種非對映異構體，而且還可以通過差向異構化作用選擇性地獲得其中一種手性異構體。并且，當使用一對具有相反構型的手性配體L2和L2’時，該策略還可高對映選擇性地獲得手性γ-丁內酯的所有四種非對映異構體。此外，手性γ-丁內酯還可轉化為具有兩個非相鄰碳手性中心的環狀或鏈狀分子。機理研究表明，此Cu/PyBox催化的自由基不對稱反應遵循線性效應，而且反應可在與銅催化劑相比更低負載量的配體存在情況下進行。文章鏈接DOI：10.1002/anie.202304275

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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

正文

γ-丁內酯是一類重要的結構單元，它們廣泛存在于天然產物、藥物和生物活性分子等中。同時，γ-丁內酯也是現代合成化學中的關鍵合成子。其中，含有一個以上碳手性中心的光學活性γ-丁內酯在生物活性分子中發揮著至關重要的作用，如Rubrenolide、Abiesolidic acid、Deoxysporothric acid、豆馬勃內酯（Pisolactone）、Stemaphylline-N-oxide、Dubiusamine-B等（Figure 1）。因此，開發高效的方法構建結構多樣的手性γ-丁內酯骨架具有重要的意義。目前，化學家們已開發了一系列合成具有一個或多個碳手性中心的對映體富集的γ-丁內酯衍生物，但對于合成含有兩個非相鄰碳手性中心的手性γ-丁內酯衍生物卻較少有相關的研究報道。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

通常，呋喃酮的不對稱雙官能團化反應（包括[4+2]環加成或串聯反應）是合成手性γ-丁內酯的有效方法之一。烯醛（或與酮酯）的有機催化立體選擇性環化反應是另一種替代性的策略。同時，各種烯丙基α-氰基重氮乙酸酯的催化不對稱分子內環丙烷化也是一種有效的策略。值得注意的是，這些方法通常生成具有相鄰碳手性中心的手性γ-丁內酯衍生物。因此，開發一種方便的方法構建具有兩個非相鄰碳手性中心的手性γ-丁內酯仍然是一項艱巨的任務，并且僅有極少數的例子。比如，2005年，林國強課題組（J. Org. Chem. 2005, 70, 529.）利用化學計量的手性助劑，實現了α,γ-二取代γ-丁內酯的合成。事實上，不僅在不對稱環化反應中，而且在非環化反應中控制兩個非相鄰碳手性中心的對映選擇性都是一個巨大的挑戰（Fig. 2a）。例如，MacMillan課題組開發了一種卓越的對映選擇性有機-SOMO環加成反應，合成了具有優異對映選擇性的手性2,4-二取代吡咯烷（Fig. 2b，up）。后來，MacMillan和Hyster報道了一種新型的有機催化、光氧化還原催化和酶催化策略，可將β-取代的環酮通過動態動力學拆分為具有兩個非相鄰碳手性中心的手性環醇（Fig. 2b，down）。然而，生成兩個非相鄰碳手性中心的不對稱催化方法仍然十分罕見。近日，中科院福建物構所鮑紅麗與李亞軍團隊開發了一種銅/PyBox催化體系，可在溫和的條件下從簡單易得的化學原料中直接合成一系列具有兩個非相鄰碳手性中心的手性γ-丁內酯衍生物（Fig. 2c）。

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首先，作者以丙烯酸、苯乙烯1s與過氧化月桂酰（LPO）作為模型底物，進行了相關反應條件的篩選（Table 1）。當以CuOTf（2.0 mol%）作為催化劑，L2（2.4 mol%）作為配體，在甲苯溶劑中50 ^oC下反應12 h，可以54%的收率得到兩種非對映異構體產物(R,S)-1（95% ee）和(S,S)-1（89% ee），dr值為1:1.1。

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在獲得上述最佳反應條件后，作者對烯烴底物的范圍進行了擴展（Figure 3）。研究表明，當烯烴底物中Ar為一系列不同電性取代的芳基、萘基以及雜芳基，或者當烯烴底物中R為甲基或乙基時，反應均可順利進行，獲得相應的產物1-25，收率為49-84%，dr值為1.0:0.7-1.0:1.1，ee值為73-97%。同時，當使用甲基丙烯酸作為底物時，仍可以24%的收率得到產物26，dr值為1.0:1.5，(R,S)-26的ee值為88%，(S,S)-26的ee值為81%。

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緊接著，作者對二烷基過氧酰的底物范圍進行了擴展（Figure 4）。研究表明，一系列烷基取代的過氧酰均可順利進行反應，獲得相應的產物27-43，收率為30-88%，dr值為1.0:0.3-1.0:0.8，ee值為68-92%。

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同時，作者發現，將上述所得的產物經LiHMDS/THF堿處理，可直接合成具有(S,S)-構型的單一非對映異構體，收率為40-62%，dr ≥ 20:1，ee值為84-94%（Figure 5）。

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此外，當使用PyBox配體L2以及其相反構型的PyBox配體L2’時，該策略可直接合成手性γ-丁內酯的全部四種非對映異構體(R,S)-1、(S,S)-1、(S,R)-1和(R,R)-1，收率為54-56%，dr值為1.0:1.1-1.0:1.2，ee值為89-95%（Figure 6）。

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緊接著，作者對反應的實用性進行了研究。首先，此反應的克級規模實驗，同樣能夠以60%收率得到手性γ-丁內酯2和以80%收率得到手性γ-丁內酯19（Scheme 1）。其次，(R,S)-1（重結晶后98%ee）可進行多種轉化（Figure 7）。例如，(R,S)-1在NH₃/MeOH條件下進行胺化反應，可以83%的收率得到產物(R,S)-44。(R,S)-1在(Me₃Si)₂S/In(OTf)₃條件下可將硫原子選擇性地引入，可以72%的收率得到產物(R,R)-45。(R,S)-1在ⁱPrNH₂條件下進行胺化反應，可以85%的收率得到產物(R,S)-46。(R,S)-1在LiAlH₄/THF條件下進行還原反應，可以98%的收率得到產物(R,S)-47。(R,S)-1在DIBAL-H/Et₃SiH/BF₃·Et₂O條件下進行還原反應，可以97%的收率得到產物(R,S)-48。(R,S)-1在LiHMDS/THF條件下進行異構化反應，可以83%的收率得到產物(S,S)-1。值得注意的是，在上述所有反應過程中，產物的對映選擇性均沒有降低。

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隨后，作者還對反應機理進行了進一步的研究（Figure 8）。首先，自由基捕獲（Fig 8a）與自由基鐘（Fig 8b）實驗表明，反應可能涉及自由基的機理。其次，線性效應的研究表明（Fig 8c），活性催化配合物是一種帶有單個手性配體的單體銅配合物。此外，通過配體對于反應的影響研究表明（Fig 8d），單獨的銅鹽和配位的銅配合物都可以有效地催化反應。同時，背景反應可在僅有銅鹽的情況下發生反應；但手性配體的添加，即使在低負載量的情況下，也能有效地阻止背景反應的發生。

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基于上述的機理研究以及相關文獻的查閱，作者提出了一種合理的催化循環過程（Scheme 2）。首先，*LCu^I（I）和LPO經SET轉化后，生成*LCu^II(O₂CR)（II）、烷基自由基（III）和CO₂。其次，親核性的烷基自由基（III）選擇性地進攻缺電子的丙烯酸，生成缺電子的自由基（IV），其更傾向于與苯乙烯反應以生成芐基自由基（V）。隨后，芐基自由基（V）經進一步的氧化以及分子內環化后，可獲得所需的手性γ-丁內酯產物，并再生活性銅配合物（I），以完成催化循環過程。

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總結

中科院福建物構所鮑紅麗與李亞軍團隊開發了一種銅催化自由基對映選擇性三組分反應，合成了一系列具有兩個非相鄰碳手性中心的手性γ-丁內酯衍生物。同時，該策略不僅可以獲得具有高對映選擇性的兩種非對映異構體，而且還可以通過差向異構化作用選擇性地獲得其中的一種手性異構體。其次，當使用一對具有相反構型的手性配體L2和L2’時，可獲得手性γ-丁內酯中的所有四種非對映異構體。此外，作者還發現，新型設計的七氟異丙基取代的PyBox優于先前報道的全氟烷基化PyBox配體。該方法的重要性已被各種合成應用所體現，其提出的可能機理也得到了控制實驗的支持。

文獻詳情：

Mengyu Xue, Jinfeng Cui, Xiaotao Zhu, Fei Wang, Daqi Lv, Zaicheng Nie, Yajun Li*, Hongli Bao*. Copper-Catalyzed Radical Enantioselective Synthesis of γ -Butyrolactones with Two Non-vicinal Carbon Stereocenters. Angew. Chem. Int. Ed. 2023 , https://doi.org/10.1002/anie.202304275

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