1 廣泛篩選和意外發現

1）廣泛篩選

廣泛篩選是獲得先導化合物的傳統方法，是在眾多研究的基礎上獲得生物活性物質的過程。初期的新藥尋找和先導化合物的獲得都是以這種方法進行的。早期的篩選是從天然藥用植物中提煉有效成分為特點。隨著化學工業尤其是染料化學的發展、化學方法的日益進步和醫療需求的不斷提高，促使人們把許多化學工業品，尤其是染料中間體進行大規模廣泛的藥理篩選，發現了大批有醫療價值的化學藥品。如解熱鎮痛藥非那西汀和對乙酰氨基酚的先導物苯胺和乙酰苯胺都是從對染料中間體的篩選中發現的。

2）意外發現 

意外發現也是獲得先導化合物和藥物的方法之一。有許多先導化合物和藥物都是通過這種方法發現的，如抗菌藥青霉素、抗腫瘤藥順鉑等就是在偶然的機會獲得的，人們隨后對其進行構效研究，開發出一系列的新藥。

2 基于機理的藥物設計

根據疾病的發病原因和藥物作用機理，針對其關鍵環節及限制性步驟，同時考慮藥物在體內的轉運和代謝設計化學藥物，稱為基于機理的藥物設計。它是先導化合物發現的又一捷徑。人的機體是由細胞組成，細胞的活性受外部信號控制，外部信號傳導到細胞內部，引起細胞內的一系列反應。信號傳導途徑一旦發生差異，就會導致平衡失調，這是疾病機理的基礎。在此基礎上對信號分子的作用機理進行研究，從而發現和獲得新的先導化合物。另外，可以通過研究生物活性多肽、乙酰膽堿、5-羥色胺等神經遞質以及內分泌腺體所分泌的活性物質在機體內的作用機理，發現和獲得新的先導化合物。

3 從現有藥物中獲得

已有的藥物中有些可被選作先導化合物，進一步優化得到新藥。另外還可由以下方式從現有藥物中獲得新的先導化合物。其中主要包括：

1）由藥物副作用發現新的先導化合物 

在藥物研究中，常可從已知藥物的毒副作用出發找到新藥，或將毒副作用與治療作用分開而獲得新藥。在某些情況下，某一藥物的毒副作用可能對另一疾病有治療作用。

2） 通過化合物代謝研究得到新的先導化合物 

藥物通過體內代謝過程，可能被活化，也可能被失活，甚至轉化成有毒的化合物。在藥物研究中，可以選擇其活化形式，或考慮可以避免代謝失活或毒化的結構作為藥物的先導物。運用這類先導化合物，得到優秀的藥物的可能性較大，甚至直接得到比原來更好的藥物。

3）以現有突破性藥物作為新的先導化合物 

近年來隨著對生理生化機制的了解，得到了一些疾病治療的突破性藥物，這些稱為原形藥物。以原形藥物為先導化合物，通過生物電子等排等方法獲得了大量的“Me-too”藥物。

4）通過代謝產物尋找新的先導化合物

對動物的排泄物和分泌物等的研究，也是獲得新的先導化合物的一個方法。如抗瘤酮 A10，是一個從人的血液和尿液中分離出來的天然小分子抗癌活性物質。

4 通過化合物庫獲得

世界上大型藥物研究和開發組織都有自己分離、合成或收集的化合物儲備，形成化合物庫。包括天然產物提取分離、結構測定所得的天然產物庫，化學合成特別是用組合化學技術形成的大容量化學分子庫，通過蛋白質表達建立的基因工程庫等。它們的存在都是為先導化合物的發現服務的。

5 高通量虛擬篩選

高通量虛擬篩選就是利用計算機強大的計算能力，采用三維藥效基團模型或分子對接的方法，在化合物數據庫中尋找可能的活性化合物的方法。

1） 基于藥效基團的數據庫搜索 

藥效基團通常是指那些可以與受體結合位點形成氫鍵相互作用、靜電相互作用、范德華相互作用和疏水鍵相互作用的原子或官能團。 藥效基團模型方法是一種重要的間接藥物設計方法，可用于先導化合物的發現。藥效基團及藥效基團元素在空間的分布(距離限制)構成三維藥效基團。三維藥效基團模型一般是通過對一組有生物活性的化合物進行結構活性關系分析，找出其共同的特征結構來建立的。另外，還可以通過對活性化合物與其靶標的復合物晶體結構進行分析得到三維藥效基團模型。三維藥效基團搜尋速度比較快，在分子對接前對化合物數據庫進行預處理，可以提高對靶標生物大分子有活性的小分子的發現。

2） 基于分子對接的虛擬篩選 

分子對接技術是指分子模擬環境中，兩個或兩個以上的分子模型通過幾何形狀、化學環境及能量的匹配形成最佳結合的技術。分子對接的虛擬篩選需要靶標生物大分子和小分子化合物的三維結構信息。 首先要建立大量化合物（例如幾十個甚至上百個化合物）的三維結構數據庫，然后將庫中的分子逐一與靶標分子進行“對接”，通過不斷優化小分子化合物的位置（取向）以及分子內部柔性鍵的二面角（構象），尋找小分子化合物與靶標大分子作用的最佳構象，計算其相互作用及結合能。只要數據庫中化合物具有足夠大的分子多樣性，就可能從庫中搜尋出理想的分子結構。

總之，在尋找先導化合物時， 不同學科、不同方法之間相輔相成、相互補充，只有運用多種方法，從多方面進行綜合分析和評定，才能夠既得到比較優秀的先導化合物，又不丟失其它有益的生物活性物質。

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