Angew：Pd/Cu雙金屬協同催化用于α,β-手性碳聯烯的立體發散性合成

化工加

2023年1月11日 17:41

導讀

近年來張萬斌教授團隊與麻生明院士團隊合作，利用雙手性金屬協同催化體系開展了系列聯烯化合物的不對稱催化合成研究（Chin. J. Chem. 2021, 39, 1958-1964; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 12622-12632）。近日，兩課題組進一步合作開發了一個Pd/Cu協同催化體系，實現了首例含α,β-連續中心手性聯烯化合物的立體發散性合成。該催化體系可以同時兼容芳基以及烷基取代的聯烯底物。

正文

含連續手性中心的分子骨架廣泛存在于天然產物和藥物分子中。近年來，有關此類化合物的不對稱合成得到了重要發展。其中，過渡金屬催化的不對稱烯/炔丙基取代反應為連續手性中心化合物的合成提供了重要方法。聯烯作為一類重要的不飽和烴類化合物，不僅可以進行多種多樣的化學轉化，而且在天然產物和藥物分子中表現出獨特的生理活性。因此，通過過渡金屬催化的不對稱聯烯基取代反應合成含連續手性中心的聯烯化合物具有十分重要的研究價值。但是由于聯烯底物中取代基與聯烯結構的立體區分度較小，所以通過該反應構建具有α-中心手性的聯烯化合物是非常困難的。值得一提的是，到目前為止還沒有通過該反應合成含連續手性中心聯烯化合物的相關報道（圖1）。

Angew：Pd/Cu雙金屬協同催化用于α,β-手性碳聯烯的立體發散性合成的圖1

圖1. 通過不飽和烴類化合物的取代反應構建含連續手性中心的化合物（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

2012年，麻生明院士團隊報道了首例過渡金屬催化的不對稱聯烯基取代反應 (Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 11783-11786) （圖2A）。但該催化體系中大位阻DTBM-SEGPHOS的引入使得反應僅適用于烷基取代的聯烯底物。2018年，Carreira教授團隊報道了首例銥催化不對稱聯烯基取代反應 (J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 4697-4704) （圖2B）。但該催化體系會經歷一個碳正離子中間體的過程，因此該體系僅適用于芳基取代的聯烯底物。到目前為止，還沒有一個催化體系可以同時兼容芳基和烷基取代的聯烯底物。此外，通過不對稱聯烯基取代反應構建連續手性中心骨架時，如何控制反應過程中對映和非對映選擇性也十分具有挑戰性。

Angew：Pd/Cu雙金屬協同催化用于α,β-手性碳聯烯的立體發散性合成的圖2

圖2. 過渡金屬催化的不對稱聯烯基取代反應（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

近年來張萬斌教授團隊與麻生明院士團隊合作，利用雙手性金屬協同催化體系開展了系列聯烯化合物的不對稱催化合成研究（Chin. J. Chem. 2021, 39, 1958-1964; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 12622-12632）。近日，兩課題組進一步合作開發了一個Pd/Cu協同催化體系，實現了首例含α,β-連續中心手性聯烯化合物的立體發散性合成。該催化體系可以同時兼容芳基以及烷基取代的聯烯底物（圖2C）。

在最優反應條件下，一系列含末端聯烯基的非天然氨基酸能夠以優秀的產率，優異的非對映和對映選擇性順利得到（對于大部分底物都可以獲得>20:1 dr，>99% ee）。重要的是，通過改變兩種手性金屬催化劑的構型組合，該反應可以容易地獲得含α,β-連續中心手性聯烯產物的所有四種立體異構體（圖3）。

Angew：Pd/Cu雙金屬協同催化用于α,β-手性碳聯烯的立體發散性合成的圖3

圖3. 底物適用性與立體發散性合成（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

鈀催化的不對稱聯烯基取代反應往往需要富電子和大位阻的手性配體如DTBM-SEGPHOS，才能獲得較高的反應活性和令人滿意的對映選擇性。然而，在該催化體系中，僅僅使用簡單的(R)-SEGPHOS就可以獲得優異的立體選擇性和良好的產率。因此，作者很好奇手性銅催化劑在鈀催化的不對稱聯烯基取代中的具體作用。首先，作者進行了幾組對照實驗（圖4）。當只使用Pd/(R)-SEGPHOS時，芳基和烷基取代的聯烯基底物1a和1p均未獲得相應的催化產物。當用NaH代替Cs₂CO₃時，該反應僅得到26%的產率 (1:1 dr, 82%/81% ee)。當使用[Pd/L4+Cu/dppf]代替[Pd/L4/Cu/L1]時，該反應得到37%的產率 (2.5:1 dr, 66%/14%)。這些數據表明手性銅催化劑不僅可以提高反應活性，而且可以促進外消旋聯烯底物的動態動力學不對稱轉化過程。

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圖4. 銅催化劑在鈀催化不對稱聯烯基取代反應中的促進作用（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

隨后，作者通過動力學實驗進一步探究了反應過程中動態動力學不對稱轉化的過程（圖5）。結果表明：(S)-1a與手性金屬鈀催化劑發生氧化加成生成構型翻轉的中間體B，親核試劑進攻中間體B，生成構型翻轉的取代產物。(R)-1a與手性金屬鈀催化劑發生氧化加成生成構型翻轉的中間體A，中間體A可能通過具有穩定Csp²-Pd鍵的鈀中間體轉化為中間體B，親核試劑進攻中間體B得到最終產物。該反應過程不同于經典的鈀催化外消旋烯丙基底物的動態動力學不對稱轉化過程。后者一般通過鈀(0)物種來促進不同烯丙基鈀異構體之間的互相轉化。

Angew：Pd/Cu雙金屬協同催化用于α,β-手性碳聯烯的立體發散性合成的圖5

圖5. 外消旋聯烯底物的動態動力學不對稱轉化過程（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

與經典的烯丙基底物不同，聯烯基醋酸酯是一種特殊的烯丙基底物 (雙鍵末端被=CH₂取代)。因此，作者研究了這種不對稱聯烯基取代反應中親電鈀中間體的結構特征（圖6）。通過DFT計算研究了外消旋聯烯基醋酸酯1a與Pd/(R)-L4的氧化加成過程中產生的兩個非對映異構體A和B。結果表明，η³-丁二烯基鈀中間體與經典的π-烯丙基中間體有著重要區別。與C¹-Pd鍵相比，η³-丁二烯基鈀中間體A和B中的C²-Pd和C³-Pd鍵明顯更長和更弱。此外，由于C¹在A和B中是sp²雜化的，因此C⁰-C¹-C²的典型鍵角應為120^o。因此，A和B中相關鍵角 (140.6^o和148.7^o) 的扭曲表明其潛在的不穩定性。此外，具有空間位阻的朝外的亞甲基和弱C³-Pd鍵使得C³位置更容易發生取代反應，這與實驗結果中觀察到的優異的區域選擇性一致。

Angew：Pd/Cu雙金屬協同催化用于α,β-手性碳聯烯的立體發散性合成的圖6

圖6. DFT計算研究η³-丁二烯基鈀中間體（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者對催化產物中氨基酸和聯烯結構進行了一系列化學轉化，比如二肽、氫化、異氰酸酯、環化反應等。這些衍生產物廣泛存在于生物活性分子中或者可以進行后續的轉化，證明了上述反應的潛在應用價值（圖7）。

Angew：Pd/Cu雙金屬協同催化用于α,β-手性碳聯烯的立體發散性合成的圖7

圖7. 產物的衍生轉化（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結

張萬斌教授團隊和麻生明院士團隊合作開發了一個雙手性Pd/Cu協同催化體系，實現了消旋芳基/烷基聯烯底物與潛手性亞胺酯的不對稱取代反應，這是首例通過不對稱聯烯基取代反應構建含連續手性中心分子骨架，也是首例此類化合物的立體發散性合成。

文獻詳情：

Ling Zhao, Yicong Luo, Junzhe Xiao, Xiaohong Huo, Shengming Ma*, Wanbin Zhang*. Stereodivergent Synthesis of Allenes with α,β-Adjacent Central Chiralities Empowered by Synergistic Pd/Cu Catalysis. Angew. Chem. Int. Ed. 2022, https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202218146

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