Angew：南開資偉偉課題組-金屬/相轉移兩相協同催化的立體發散性Csp3-Csp3偶聯

化工加

2022年11月29日 15:01

導讀

近日，南開大學資偉偉研究員課題組報道了鈀/相轉移兩相體系協同催化1,3-二烯與穩定性親核試劑氧化吲哚的立體發散性Csp³-Csp³偶聯反應，以良好的產率和優異的立體選擇性精準構筑了包含一個季碳和一個叔碳相鄰手性中心的順式和反式產物。在雙相體系中通過手性離子對的非共價活化方式是獲得該穩定性親核試劑立體多樣選擇性的關鍵，這也是金屬/相轉移協同催化策略實現立體發散性合成的首例報道。相關研究進展發表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202215714）。

正文

立體選擇性合成含相鄰手性中心化合物是不對稱催化研究中的熱點領域。盡管化學家們已經建立了許多方法來選擇性的產生其中一個非對映異構體，但是立體發散性合成包含所有非對映異構體依然充滿挑戰，因為需要同時控制兩個手性中心的絕對和相對構型。 2013年，Carreira課題組報道了有機胺/銥協同催化體系的開創性工作后，通過金屬/金屬、金屬/有機、有機/有機的協同催化方式，該領域已經取得了巨大的進展，協同催化已經成為實現立體發散性合成中最成功的方法之一。然而，現在成功的底物類型主要局限在弱親核性的非穩定親核試劑（ non-stabilized nucleophiles, ΔG^?_single 比較大），一般是通過共價活化非穩定親核試劑的策略來實現的。而對于強親核性的穩定親核試劑（stabilized nucleophiles, ΔG ^?_single 比較小），由于單一催化的背景反應難以控制，其協同催化的立體發散性合成仍然存在巨大的挑戰。

2001年，龔流柱和Takemotoke課題組分別報道了相轉移與金屬協同催化的烯丙基化反應，成為金屬/有機協同催化的開創性工作。目前，相轉移催化已經在穩定親核試劑的單手性中心化合物構建中得到了快速發展，但是經過20多年的發展，通過相轉移/金屬協同催化方式尚未實現多手性中心化合物的立體發散性合成。受到相轉移催化（PTC）的啟發，作者設想在水和有機溶劑的雙相體系中，無機堿（B^? ）和親核試劑（ NuH ）被分割到不同的相中，親核試劑直接被無機堿去質子化的效率下降，使得單一催化由于 ΔG^?_single 增強而被抑制。同時，手性陽離子相轉移催化劑（ PTC⁺ ）與無機堿（ B^? ）形成緊密的離子對（ PTC⁺B^? ）進入有機相，對親核試劑 NuH 進行脫質子化后形成親核性的離子對（ PTC⁺Nu^? ），在有機相中 PTC⁺Nu^? 和 Cat²-EI 協同方式的活化能 Δ G ^?_syner 降低，從而有望實現金屬/相轉移協同催化強親核性的穩定性親核試劑進行立體發散性合成。

Angew：南開資偉偉課題組-金屬/相轉移兩相協同催化的立體發散性Csp3-Csp3偶聯的圖1

圖1. 研究背景（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

氧化吲哚作為典型的穩定親核試劑，在弱堿條件下也容易進行脫質子化，單一催化的背景反應難以控制，導致其立體發散性合成難以實現。受到單一的相轉移催化在氧化吲哚的單手性中心化合物構建中成功的啟發，作者對Pd/PTC協同催化氧化吲哚與1,3-二烯的立體發散性烯丙基化反應進行了條件篩選。通過配體的篩選，作者發現富電子的膦配體體系（ DTBM-Segphos, Josiphos, Ferrophox ）其單一催化的背景反應難以抑制，導致非對映選擇性很差（1:1左右）。受到 Takemoto課題組使用缺電子性的單齒亞膦酸酯配體在Ir/PTC 和 Pd/PTC體系的烯丙基化反應中抑制背景反應的啟發，作者最終發現了缺電子的雙齒亞膦酸酯配體在該體系中能夠有效抑制背景反應。通過配體和相轉移催化劑的大量篩選優化，作者最終確定了 L6 -Pd/ PTC-1 (conditions A) 和 ent - L7 / PTC-7 (conditions B)分別作為順式和反式偶聯的催化劑組合。

Angew：南開資偉偉課題組-金屬/相轉移兩相協同催化的立體發散性Csp3-Csp3偶聯的圖2

Angew：南開資偉偉課題組-金屬/相轉移兩相協同催化的立體發散性Csp3-Csp3偶聯的圖3

圖2. 條件篩選（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者在篩選條件時發現相反手性構型的鈀配體 L6 和 ent - L7 ，產物卻在β-位有相同的手性構型，并且非手性的配體 L8 與兩種相轉移催化劑組合的立體選擇性效果比較差，進一步說明該體系中分別來自親電和親核試劑的手性中心是兩種催化劑協同控制，而不是分別控制的。該反應體系底物適用范圍廣，大部分底物具有高產率、高對映選擇性、高非對映選擇性的特點。其中氧化吲哚的C3位芳基上有吸電子基時，會導致親核試劑氧化吲哚C3位的氫酸性增強，使得單一催化的背景反應增強導致其立體選擇性有所下降。氧化吲哚的C3位烷基取代的底物活性比較低，甲基和芐基取代基底物產率中等，大位阻的異丙基取代基底物沒有得到目標產物。1,3-二烯的底物適應范圍比較廣，多種取代基的1,3-二烯能夠以高立體選擇性得到目標產物。然而，對于環己基取代的1,3-二烯和末端甲基取代的內烯烴，可能分別由于電子云密度低和位阻大導致不能順利發生目標反應。

Angew：南開資偉偉課題組-金屬/相轉移兩相協同催化的立體發散性Csp3-Csp3偶聯的圖4