研究生的時候玩過一段時間鈀，不妨來聊聊這個問題。事實上，金屬催化中鈀并不是研究的最多的：雖說不太準確，但是用谷歌學術搜索的結果數還是能代表一些情況，用Google學術搜索鈀催化有73萬條記錄。

相同的搜索方式，銅催化有136萬條，金催化110萬，鎳催化109萬，鋅催化80萬，銀催化74萬，由此可見，哪怕是在過渡金屬里面，鈀催化都排不進前五。所以“研究的最多”，也就無從談起了。但是多達73萬條記錄，依然證明鈀催化還是很熱門的，最近灌水嚴重的鈷是56萬條，近年熱門的銠只有49萬條，釕14萬，錸4萬條，知乎最喜歡的金屬鉿才2萬多條。

至于為什么鈀催化這么火，這個要分階段來看。

一切的一切，起源于“民科”醫生武拉斯頓（William Hyde Wollaston，1766～1828），他不好好干自己的本職，在1802年發現了鈀和銠兩種金屬（插句題外話，我特別喜歡銠，Rhodium的詞根來源于玫瑰，因為武拉斯頓當初發現其氯鹽的溶液呈現玫瑰紅色），不過可惜的是，武拉斯頓本人并沒有從他的這個偉大發現中獲得利潤，在他那個年代，鈀被認為是無用的金屬，在他去世后的一百多年內，鈀的化學性質和他的鄰居鎳、鉑相比較，任然被認為是相形見絀的，這個現象一直維持到1942年鈀碳催化劑的發現和1946年Lindlar Catalyst的發現，也是這兩個催化劑使得人們對鈀的活性，以及對于雙鍵和三鍵的親和性得到了重視。隨著二戰的結束，之后的歐洲重建工作使得對于塑料和精細化工品的需求呈現爆炸性的增長，Walter Hafner就開始研究怎么從乙烯合成環氧乙烷，當時他的做法是把乙烯和氧氣通過一個鈀碳床，但是得到的一種具有刺激性氣味的化學品--乙醛，后來這一方法得以商品化，并被稱Wackerprocess，這一反應，奠定了鈀在有機合成中重要催化劑的地位。事實上，Hafner也是第一個分離鈀-烯丙基配位化合物的化學家，他的這一發現也為20世紀最偉大科學發現之一提供了靈感：鈀催化交叉偶聯反應。鈀并非是第一個用于偶聯反應的過渡金屬，下圖顯示了金屬催化的偶聯反應發現和發展時間線（Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 5062 – 5085）。

隨后對于鈀的研究熱潮可以分為三個部分，第一波熱潮是1968年到1976年，1968年的時候，Heck（致天國的Heck）第一個發現了鈀可以用于催化偶聯反應。他在2006年發了篇Synlett，詳細講述了他的心路歷程（Synlett 2006(18): 2855-2860)。他把醋酸苯基汞，四氯鈀酸鋰丟在乙腈里面攪，通入乙烯，0度下很快就得到產物了。這個反應報道后，很多研究團隊相繼報道了用四氯鈀酸鋰催化的烯烴偶聯反應，但是汞都是必不可少的，我們知道汞的毒性是很大的，于是Mizoroki和Heck等相繼發展了無需汞的二價鈀催化的偶聯反應。也就是后來所稱的Mizoroki–Heck reaction，但是更多人喜歡簡單的叫Heckreaction，亦就是大名鼎鼎的赫克偶聯了，在隨后的幾十年內，無數的科學家前赴后繼努力，紛紛證明了這個反應的普適性和重要性。

到了70年代中期，科學家逐漸發現鈀比銅、鎳在催化偶聯反應方面更具有優勢，在Heck反應剛出現的時候，人們認為銅是專攻三鍵的，鈀是專攻雙鍵的，隨著研究的深入，人們發現鈀啥都能搞定，簡直是個妖艷賤貨，而且具有更高的選擇性，而著名的Sonogashira反應也是在這一階段發現的。

隨后就是由Negishi（美國的Negishi，比你們高到不知道哪去了，我和他談笑風生）和Suzuki引起的第二波熱潮，這波主要從1976年到1995年，主要是對普適性的研究。1976年，Negishi報道了鈀催化的有機鋁和有機鋅底物的偶聯反應.（Negishi 反應）

1979年，Suzuki報道了零價鈀配合物催化下，芳基或烯基硼酸或硼酸酯與氯、溴、碘代芳烴或烯烴發生交叉偶聯。（Suzuki-Miyaura反應）

以上三位，就是2010年因為發現鈀催化交叉偶聯反應而獲得諾貝爾獎的Heck，Negishi和Suzuki三位，他們奠定了鈀在有機合成領域難以動搖的地位和作用。

同一時期比較重要的鈀催化偶聯反應還包括1978年的Stille Reaction（有機錫化合物和不含β-氫的鹵代烴在鈀催化下發生的交叉偶連）、1988年的Hiyama Reaction（鈀催化的芳基、烯基、烷基鹵化物或擬鹵與有機硅烷之間的交叉偶聯）、1993年的Miyaura Borylation（鈀催化硼 烷化反應）、1995年的Buchwald–Hartwig Coupling（鈀催化和堿存在下胺與芳鹵的交叉偶聯）等，可謂是百家爭鳴、百花齊放。第三波就是2000年左右到現在了，主要是新配體和新反應類型的引入。嚴格的說，其實第三波的鈀催化主要是對現有反應類型，也就是上面說的幾個人名反應的補充研究，但是依然不能低估這些工作的重要性，鈀催化的深度和廣度在這一時期得到了飛速的發展，無數新的定位基，官能團，底物，配體都被一一發現，同時應用于天然產物全合成（參見P. Baran的C–Hfunctionalization logic in total synthesisw，Chem. Soc.Rev., 2011, 40, 1976–1991）和大規模工業化生產（參見氯沙坦鉀、圓皮海綿內酯、格列衛等藥的生產）也使得鈀催化的意義不僅僅停留在紙面上，而進一步投入到了國民生產和建設社會主義這種利國利民的偉大事業中去了。

 

作為能夠改善反應條件，優化金屬有機催化劑性質的重要物質，配體在過渡金屬催化體系中一向占有非常重要的位置，在鈀催化研究的早期，便宜易得的三苯基膦是最常用的配體，隨著研究的深入，研究人員逐漸發現配體對于催化循環具有重要的影響，同時配體也成為公認的最重要的需要詳細調查的變量之一。事實上早在1979年，Kumada就發現在以他的名字命名的Corriu–Kumada reaction（烷鹵或者芳鹵在鈀催化下和格式試劑偶聯）中用DPPF代替三苯基膦，效果非常一顆賽艇。雙齒配體在這里促進了催化循環中的還原消除步驟，從而加速了反應速率。

在隨后的幾年中，對配體進行深入研究的影響遠非僅僅體現在Kumada偶聯這一個人名反應中，許多復雜高效的雙齒配體（P-P、P-C、P-N、P-O）都被一一發現。不過一開始大家研究的都是芳基磷配體的位阻效應，在八十年代早期，Heck就發現了位阻比三苯基膦大的三鄰甲苯基膦和鈀的配合物活性更高（Org. React.1982, 27, 345 – 390.），隨后Spencer也發現了醋酸鈀和三鄰甲苯基膦配合效果更好，不過他認為這不能僅僅歸結于鍵位阻的作用，同一年，Osborn發現三環己基膦在羰基化反應中是一個良好的配體，并且他意識到只有當配體具有強堿性 (pKa>6.5)，并且具有良好的空間體積（錐角>160度）時，才具有顯著地催化活性（Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1989, 28, 1386 –1388.），這也給后來的化學家們指明了膦的電子性質也對催化活性至關重要。在同一時期Milstein在羰基化氯苯時采用了富電子的雙齒配體1,3-雙(二苯膦基)丙烷（ J. Am.Chem. Soc. 1989, 111, 8742 – 8744），隨后的配體研究進入了一段風起云涌的時代，以前不能用于偶聯反應的底物在配體的幫助下被一一攻克。這里需要著重提一下Gregory C. Fu，他在1998年的獨立工作（Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 3387 – 3388）重新點燃了學界和工業界對于鈀配體的研究熱度，配體的研究在過去十年中迅速增長，G.C Fu可以說在其中發揮了重要的作用。2000年他報道了P(t-Bu)3和P(Cy)3兩種不同的配體去催化Suzuki–Miyaura couplings，可以選擇性的分別和鹵苯或者對三氟甲磺酸苯進行偶聯，這項開創性工作告訴人們，鈀催化的化學選擇性是可以通過配體調節的。2001年，Fu又發現在P(Cy)3配體作用下鹵代烷與烷基或乙烯基有機硼可以偶聯，這又使得Suzuki偶聯向前邁進了一大步。2002年，Fu采用了位阻和電子性質介于P(t-Bu)3和P(Cy)3之間的P(tBu)2Me，解決了烷基鈀催化循環中間競爭性的β氫消除這一巨大難題。同時期還有一些值得注意的配體還包括正丁基二(1-金剛烷基)膦(cataCXium)、Buchwald的聯苯類配體、Hatwig的1,2,3,4,5-戊苯基-1′-(二叔丁基磷基)二茂鐵（Q-Phos）等等

之前講的鈀催化反應大致都圍繞下面這個催化循環過程，偶聯雙方都是有機鹵化物（或擬鹵化物）和有機金屬試劑（或親核雜原子），但是還有一些反應并非如此，主要包括以下四類：

1）烯丙基烷基化反應 Allylic Alkylation

Tsuji–Trost allylation是烯丙基醇以及其衍生物烯丙基鹵化物、酯、 碳酸鹽，磷酸鹽等作為反底物，在零價鈀的催化作用下，各種各樣的親核試劑發生取代反應從而導入各種各樣的基團，俗稱烯丙基烷化，1965年由Tsuji最先發現，1973年Trost也做了第一篇烯丙基烷基化，但是奠定他地位的還是1977年的不對稱烯丙基烷基化反應。

2）羰基化合物的α芳基化反應 α-Arylation of Carbonyl Compounds
其實羰基化合物的α芳基化反應最早是Semmelhack在1973年發現的，不過他用了當量的有機鎳試劑，在1997年，Hartwig、Buchwald和Miura竟然一起報道了這個反應，現在，這個反應在工業應用中是一個很好的構筑C-C鍵的反應。

3）脫羧偶聯 Decarboxylative CouplingReactions

最原始的脫羧偶聯是1966年Nilsson報道的，當時他幾乎用了當量的銅，在比較苛刻的條件下達成了這一偶聯。

在近四十年之后，Myers發現用二價鈀鹽可以達成脫羧偶聯。

和C-H鍵活化相比較，脫羧偶聯具有一個優點，因為偶聯的位置已經定位好了，所以反應中不會存在區域選擇性的問題。

4）碳氫鍵活化 C- HActivation Reactions
C-H鍵活化是所有化學家的夢想，以上所有反應基本上都涉及到脫去一個鹵素或者擬鹵素原子，原子經濟學非常差，而C-H活化直接作用于C-H鍵，無需活化，簡潔高效，效果拔群。第一個C-H活化是1963年Kleiman和Dubeck發現的，當時他們用的是Ni催化劑。

緊接著Chatt和Davidson發現了釕萘化合物存在一個π-化合物和一個C-H鍵插入的平衡

隨后在1969年，Fujiwara報道了鈀催化的C-H鍵氧化偶聯，這篇文章也是鈀催化C-H鍵活化的鼻祖

在隨后的20年中DuBois, Fagnou（致天國的Fagnou，鈀催化屆的巨大損失）, Gaunt,Hartwig, Miura, Sanford, Yu等人相繼在鈀催化C-H鍵活化這一方向做出了巨大的貢獻。
PS：C-H活化是要是詳細講最少也能講十個課時，要是有興趣可以看看我提到的這幾位寫的Review。

文章來源：化工人club