研究生的時(shí)候玩過一段時(shí)間鈀，不妨來聊聊這個(gè)問題。事實(shí)上，金屬催化中鈀并不是研究的最多的：雖說不太準(zhǔn)確，但是用谷歌學(xué)術(shù)搜索的結(jié)果數(shù)還是能代表一些情況，用Google學(xué)術(shù)搜索鈀催化有73萬條記錄。

相同的搜索方式，銅催化有136萬條，金催化110萬，鎳催化109萬，鋅催化80萬，銀催化74萬，由此可見，哪怕是在過渡金屬里面，鈀催化都排不進(jìn)前五。所以“研究的最多”，也就無從談起了。但是多達(dá)73萬條記錄，依然證明鈀催化還是很熱門的，最近灌水嚴(yán)重的鈷是56萬條，近年熱門的銠只有49萬條，釕14萬，錸4萬條，知乎最喜歡的金屬鉿才2萬多條。

至于為什么鈀催化這么火，這個(gè)要分階段來看。

一切的一切，起源于“民科”醫(yī)生武拉斯頓（William Hyde Wollaston，1766～1828），他不好好干自己的本職，在1802年發(fā)現(xiàn)了鈀和銠兩種金屬（插句題外話，我特別喜歡銠，Rhodium的詞根來源于玫瑰，因?yàn)槲淅诡D當(dāng)初發(fā)現(xiàn)其氯鹽的溶液呈現(xiàn)玫瑰紅色），不過可惜的是，武拉斯頓本人并沒有從他的這個(gè)偉大發(fā)現(xiàn)中獲得利潤，在他那個(gè)年代，鈀被認(rèn)為是無用的金屬，在他去世后的一百多年內(nèi)，鈀的化學(xué)性質(zhì)和他的鄰居鎳、鉑相比較，任然被認(rèn)為是相形見絀的，這個(gè)現(xiàn)象一直維持到1942年鈀碳催化劑的發(fā)現(xiàn)和1946年Lindlar Catalyst的發(fā)現(xiàn)，也是這兩個(gè)催化劑使得人們對(duì)鈀的活性，以及對(duì)于雙鍵和三鍵的親和性得到了重視。隨著二戰(zhàn)的結(jié)束，之后的歐洲重建工作使得對(duì)于塑料和精細(xì)化工品的需求呈現(xiàn)爆炸性的增長(zhǎng)，Walter Hafner就開始研究怎么從乙烯合成環(huán)氧乙烷，當(dāng)時(shí)他的做法是把乙烯和氧氣通過一個(gè)鈀碳床，但是得到的一種具有刺激性氣味的化學(xué)品--乙醛，后來這一方法得以商品化，并被稱Wackerprocess，這一反應(yīng)，奠定了鈀在有機(jī)合成中重要催化劑的地位。事實(shí)上，Hafner也是第一個(gè)分離鈀-烯丙基配位化合物的化學(xué)家，他的這一發(fā)現(xiàn)也為20世紀(jì)最偉大科學(xué)發(fā)現(xiàn)之一提供了靈感：鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)。鈀并非是第一個(gè)用于偶聯(lián)反應(yīng)的過渡金屬，下圖顯示了金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)發(fā)現(xiàn)和發(fā)展時(shí)間線（Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 5062 – 5085）。

隨后對(duì)于鈀的研究熱潮可以分為三個(gè)部分，第一波熱潮是1968年到1976年，1968年的時(shí)候，Heck（致天國的Heck）第一個(gè)發(fā)現(xiàn)了鈀可以用于催化偶聯(lián)反應(yīng)。他在2006年發(fā)了篇Synlett，詳細(xì)講述了他的心路歷程（Synlett 2006(18): 2855-2860)。他把醋酸苯基汞，四氯鈀酸鋰丟在乙腈里面攪，通入乙烯，0度下很快就得到產(chǎn)物了。這個(gè)反應(yīng)報(bào)道后，很多研究團(tuán)隊(duì)相繼報(bào)道了用四氯鈀酸鋰催化的烯烴偶聯(lián)反應(yīng)，但是汞都是必不可少的，我們知道汞的毒性是很大的，于是Mizoroki和Heck等相繼發(fā)展了無需汞的二價(jià)鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)。也就是后來所稱的Mizoroki–Heck reaction，但是更多人喜歡簡(jiǎn)單的叫Heckreaction，亦就是大名鼎鼎的赫克偶聯(lián)了，在隨后的幾十年內(nèi)，無數(shù)的科學(xué)家前赴后繼努力，紛紛證明了這個(gè)反應(yīng)的普適性和重要性。

到了70年代中期，科學(xué)家逐漸發(fā)現(xiàn)鈀比銅、鎳在催化偶聯(lián)反應(yīng)方面更具有優(yōu)勢(shì)，在Heck反應(yīng)剛出現(xiàn)的時(shí)候，人們認(rèn)為銅是專攻三鍵的，鈀是專攻雙鍵的，隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)鈀啥都能搞定，簡(jiǎn)直是個(gè)妖艷賤貨，而且具有更高的選擇性，而著名的Sonogashira反應(yīng)也是在這一階段發(fā)現(xiàn)的。

隨后就是由Negishi（美國的Negishi，比你們高到不知道哪去了，我和他談笑風(fēng)生）和Suzuki引起的第二波熱潮，這波主要從1976年到1995年，主要是對(duì)普適性的研究。1976年，Negishi報(bào)道了鈀催化的有機(jī)鋁和有機(jī)鋅底物的偶聯(lián)反應(yīng).（Negishi 反應(yīng)）

1979年，Suzuki報(bào)道了零價(jià)鈀配合物催化下，芳基或烯基硼酸或硼酸酯與氯、溴、碘代芳烴或烯烴發(fā)生交叉偶聯(lián)。（Suzuki-Miyaura反應(yīng)）

以上三位，就是2010年因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)而獲得諾貝爾獎(jiǎng)的Heck，Negishi和Suzuki三位，他們奠定了鈀在有機(jī)合成領(lǐng)域難以動(dòng)搖的地位和作用。

同一時(shí)期比較重要的鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)還包括1978年的Stille Reaction（有機(jī)錫化合物和不含β-氫的鹵代烴在鈀催化下發(fā)生的交叉偶連）、1988年的Hiyama Reaction（鈀催化的芳基、烯基、烷基鹵化物或擬鹵與有機(jī)硅烷之間的交叉偶聯(lián)）、1993年的Miyaura Borylation（鈀催化硼 烷化反應(yīng)）、1995年的Buchwald–Hartwig Coupling（鈀催化和堿存在下胺與芳鹵的交叉偶聯(lián)）等，可謂是百家爭(zhēng)鳴、百花齊放。第三波就是2000年左右到現(xiàn)在了，主要是新配體和新反應(yīng)類型的引入。嚴(yán)格的說，其實(shí)第三波的鈀催化主要是對(duì)現(xiàn)有反應(yīng)類型，也就是上面說的幾個(gè)人名反應(yīng)的補(bǔ)充研究，但是依然不能低估這些工作的重要性，鈀催化的深度和廣度在這一時(shí)期得到了飛速的發(fā)展，無數(shù)新的定位基，官能團(tuán)，底物，配體都被一一發(fā)現(xiàn)，同時(shí)應(yīng)用于天然產(chǎn)物全合成（參見P. Baran的C–Hfunctionalization logic in total synthesisw，Chem. Soc.Rev., 2011, 40, 1976–1991）和大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)（參見氯沙坦鉀、圓皮海綿內(nèi)酯、格列衛(wèi)等藥的生產(chǎn)）也使得鈀催化的意義不僅僅停留在紙面上，而進(jìn)一步投入到了國民生產(chǎn)和建設(shè)社會(huì)主義這種利國利民的偉大事業(yè)中去了。

 

作為能夠改善反應(yīng)條件，優(yōu)化金屬有機(jī)催化劑性質(zhì)的重要物質(zhì)，配體在過渡金屬催化體系中一向占有非常重要的位置，在鈀催化研究的早期，便宜易得的三苯基膦是最常用的配體，隨著研究的深入，研究人員逐漸發(fā)現(xiàn)配體對(duì)于催化循環(huán)具有重要的影響，同時(shí)配體也成為公認(rèn)的最重要的需要詳細(xì)調(diào)查的變量之一。事實(shí)上早在1979年，Kumada就發(fā)現(xiàn)在以他的名字命名的Corriu–Kumada reaction（烷鹵或者芳鹵在鈀催化下和格式試劑偶聯(lián)）中用DPPF代替三苯基膦，效果非常一顆賽艇。雙齒配體在這里促進(jìn)了催化循環(huán)中的還原消除步驟，從而加速了反應(yīng)速率。

在隨后的幾年中，對(duì)配體進(jìn)行深入研究的影響遠(yuǎn)非僅僅體現(xiàn)在Kumada偶聯(lián)這一個(gè)人名反應(yīng)中，許多復(fù)雜高效的雙齒配體（P-P、P-C、P-N、P-O）都被一一發(fā)現(xiàn)。不過一開始大家研究的都是芳基磷配體的位阻效應(yīng)，在八十年代早期，Heck就發(fā)現(xiàn)了位阻比三苯基膦大的三鄰甲苯基膦和鈀的配合物活性更高（Org. React.1982, 27, 345 – 390.），隨后Spencer也發(fā)現(xiàn)了醋酸鈀和三鄰甲苯基膦配合效果更好，不過他認(rèn)為這不能僅僅歸結(jié)于鍵位阻的作用，同一年，Osborn發(fā)現(xiàn)三環(huán)己基膦在羰基化反應(yīng)中是一個(gè)良好的配體，并且他意識(shí)到只有當(dāng)配體具有強(qiáng)堿性 (pKa>6.5)，并且具有良好的空間體積（錐角>160度）時(shí)，才具有顯著地催化活性（Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1989, 28, 1386 –1388.），這也給后來的化學(xué)家們指明了膦的電子性質(zhì)也對(duì)催化活性至關(guān)重要。在同一時(shí)期Milstein在羰基化氯苯時(shí)采用了富電子的雙齒配體1,3-雙(二苯膦基)丙烷（ J. Am.Chem. Soc. 1989, 111, 8742 – 8744），隨后的配體研究進(jìn)入了一段風(fēng)起云涌的時(shí)代，以前不能用于偶聯(lián)反應(yīng)的底物在配體的幫助下被一一攻克。這里需要著重提一下Gregory C. Fu，他在1998年的獨(dú)立工作（Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 3387 – 3388）重新點(diǎn)燃了學(xué)界和工業(yè)界對(duì)于鈀配體的研究熱度，配體的研究在過去十年中迅速增長(zhǎng)，G.C Fu可以說在其中發(fā)揮了重要的作用。2000年他報(bào)道了P(t-Bu)3和P(Cy)3兩種不同的配體去催化Suzuki–Miyaura couplings，可以選擇性的分別和鹵苯或者對(duì)三氟甲磺酸苯進(jìn)行偶聯(lián)，這項(xiàng)開創(chuàng)性工作告訴人們，鈀催化的化學(xué)選擇性是可以通過配體調(diào)節(jié)的。2001年，F(xiàn)u又發(fā)現(xiàn)在P(Cy)3配體作用下鹵代烷與烷基或乙烯基有機(jī)硼可以偶聯(lián)，這又使得Suzuki偶聯(lián)向前邁進(jìn)了一大步。2002年，F(xiàn)u采用了位阻和電子性質(zhì)介于P(t-Bu)3和P(Cy)3之間的P(tBu)2Me，解決了烷基鈀催化循環(huán)中間競(jìng)爭(zhēng)性的β氫消除這一巨大難題。同時(shí)期還有一些值得注意的配體還包括正丁基二(1-金剛烷基)膦(cataCXium)、Buchwald的聯(lián)苯類配體、Hatwig的1,2,3,4,5-戊苯基-1′-(二叔丁基磷基)二茂鐵（Q-Phos）等等

之前講的鈀催化反應(yīng)大致都圍繞下面這個(gè)催化循環(huán)過程，偶聯(lián)雙方都是有機(jī)鹵化物（或擬鹵化物）和有機(jī)金屬試劑（或親核雜原子），但是還有一些反應(yīng)并非如此，主要包括以下四類：

1）烯丙基烷基化反應(yīng) Allylic Alkylation

Tsuji–Trost allylation是烯丙基醇以及其衍生物烯丙基鹵化物、酯、 碳酸鹽，磷酸鹽等作為反底物，在零價(jià)鈀的催化作用下，各種各樣的親核試劑發(fā)生取代反應(yīng)從而導(dǎo)入各種各樣的基團(tuán)，俗稱烯丙基烷化，1965年由Tsuji最先發(fā)現(xiàn)，1973年Trost也做了第一篇烯丙基烷基化，但是奠定他地位的還是1977年的不對(duì)稱烯丙基烷基化反應(yīng)。

2）羰基化合物的α芳基化反應(yīng) α-Arylation of Carbonyl Compounds
其實(shí)羰基化合物的α芳基化反應(yīng)最早是Semmelhack在1973年發(fā)現(xiàn)的，不過他用了當(dāng)量的有機(jī)鎳試劑，在1997年，Hartwig、Buchwald和Miura竟然一起報(bào)道了這個(gè)反應(yīng)，現(xiàn)在，這個(gè)反應(yīng)在工業(yè)應(yīng)用中是一個(gè)很好的構(gòu)筑C-C鍵的反應(yīng)。

3）脫羧偶聯(lián) Decarboxylative CouplingReactions

最原始的脫羧偶聯(lián)是1966年Nilsson報(bào)道的，當(dāng)時(shí)他幾乎用了當(dāng)量的銅，在比較苛刻的條件下達(dá)成了這一偶聯(lián)。

在近四十年之后，Myers發(fā)現(xiàn)用二價(jià)鈀鹽可以達(dá)成脫羧偶聯(lián)。

和C-H鍵活化相比較，脫羧偶聯(lián)具有一個(gè)優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)榕悸?lián)的位置已經(jīng)定位好了，所以反應(yīng)中不會(huì)存在區(qū)域選擇性的問題。

4）碳?xì)滏I活化 C- HActivation Reactions
C-H鍵活化是所有化學(xué)家的夢(mèng)想，以上所有反應(yīng)基本上都涉及到脫去一個(gè)鹵素或者擬鹵素原子，原子經(jīng)濟(jì)學(xué)非常差，而C-H活化直接作用于C-H鍵，無需活化，簡(jiǎn)潔高效，效果拔群。第一個(gè)C-H活化是1963年Kleiman和Dubeck發(fā)現(xiàn)的，當(dāng)時(shí)他們用的是Ni催化劑。

緊接著Chatt和Davidson發(fā)現(xiàn)了釕萘化合物存在一個(gè)π-化合物和一個(gè)C-H鍵插入的平衡

隨后在1969年，Fujiwara報(bào)道了鈀催化的C-H鍵氧化偶聯(lián)，這篇文章也是鈀催化C-H鍵活化的鼻祖

在隨后的20年中DuBois, Fagnou（致天國的Fagnou，鈀催化屆的巨大損失）, Gaunt,Hartwig, Miura, Sanford, Yu等人相繼在鈀催化C-H鍵活化這一方向做出了巨大的貢獻(xiàn)。
PS：C-H活化是要是詳細(xì)講最少也能講十個(gè)課時(shí)，要是有興趣可以看看我提到的這幾位寫的Review。

文章來源：化工人club