Beam發布首個體內多重堿基編輯治療乙肝的實驗數據，有望功能性治愈乙肝

生物酶是什么丫

2022年9月23日 10:37

由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的乙肝是全球公共衛生的重要威脅。全世界目前有超過2.5億人感染乙肝病毒，每年有近100萬人死于慢性乙肝導致的肝功能衰竭、肝硬化和肝癌，而我國是世界受乙肝疾病負擔最重的國家，約有8000萬人感染乙肝病毒，每年約30萬人死于慢性乙肝相關疾病。

慢性HBV感染的特征是共價閉合環DNA（cccDNA）的持續存在，這是一種獨特的DNA結構，在肝細胞的細胞核中形成對HBV感染的響應。更重要的是，HBV的DNA可以融入人類基因組，成為表面抗原（HBsAg）的來源。

目前針對慢性乙肝的治療方法包括核苷類似物（抑制病毒復制）和干擾素（增強免疫系統）等，雖然這些治療方法可以限制HBV復制，但并不能讓HBV基因組元件失活，很難實現功能性治愈。

2022年9月19日，堿基編輯治療公司 Beam Therapeutics 在2022年國際HBV會議上發表了題為：Cytosine base editing inhibits Hepatitis B Virus replication and reduces HBsAg expression in vitro and in vivo 的海報演示。

Beam 公布了一項新的臨床前數據，展示了多重堿基編輯方法在減少乙肝病毒（HBV）標志物（包括乙肝表面抗原HBsAg）和防止HBV在體內的感染反彈方面的潛力。

2016年，劉如謙團隊率先開發出了新型基因編輯工具——堿基編輯器（Base Editor），實現了在不依賴DNA雙鏈斷裂的情況下，實現對單個堿基的定向修改。此后，劉如謙團隊發表了一系列研究論文，進一步擴展和完善了堿基編輯技術。

堿基編輯技術奠基人、Beam 創始人劉如謙教授

基于堿基編輯技術，劉如謙、張鋒、J. Keith Joung 等人聯合創立了 Beam Therapeutics，該公司于2020年2月在美國納斯達克上市，致力于開發基于堿基編輯技術的遺傳病和癌癥的基因編輯療法。

在HBV感染細胞中，研究團隊使用胞嘧啶堿基編輯器（CBE）在多個位置靶向整合的HBV DNA和cccDNA，從而在病毒基因組中引入精確和永久的終止密碼子。這些終止密碼子旨在使HBV病毒基因沉默，而不會有染色體重排的風險。

胞嘧啶堿基編輯器（CBE），將C·G轉化為T·A

Beam Therapeutics 總裁兼首席科學官 Giuseppe Ciaramella 博士表示：慢性乙肝病毒感染仍然是一個主要的全球健康問題，盡管有抗病毒藥物，但對一種既能防止病毒復制又能減少病毒蛋白表達的治療方法仍有很大的需求。

CBE在gRNA的引導下在HBV病毒基因組中引入精確和永久的終止密碼子

此前，Beam 已經在體外細胞實驗中證明，向導RNA（gRNA）能夠引導編碼胞嘧啶堿基編輯器（CBE）靶向HBV，并在其DNA中引入終止密碼子，從而導致HBV病毒相關標志物（HBsAg、HBeAg、HBV DNA、3.5kb RNA）的大幅減少。

在細胞實驗中，堿基編輯治療導致HBV病毒相關標志物大幅減少

基于這些體外細胞實驗數據，研究團隊在HBV感染的小鼠模型中對該方法進行了體內實驗評估：小鼠接受一到兩劑量的堿基編輯療法——脂質納米顆粒（LNP）遞送的胞嘧啶堿基編輯器（CBE）的mRNA和向導RNA（gRNA），并用抗乙肝病毒治療藥物恩替卡韋作為對照。

研究結果顯示：

1）1劑或2劑堿基編輯治療導致小鼠體內HBsAg持續降低了>2 log10 IU/ml，而恩替卡韋治療或空白對照組小鼠未觀察到有意義的降低。

2）堿基編輯治療導致血清HBV DNA持續減少3 log10 copies/ml，并在停藥后沒有觀察到HBV病毒反彈。與之相對，恩替卡韋治療組的血清HBV DNA在給藥后減少，但在停藥后反彈。

在HBV小鼠模型中，堿基編輯治療導致HBV病毒相關標志物持續減少

Beam Therapeutics 總裁兼首席科學官 Giuseppe Ciaramella 博士表示，非常興奮地分享這些新數據，這是第一次在體內模型中解決HBV感染的兩種疾病驅動因素，突出了多重堿基編輯方法的潛力。通過阻止HBV病毒復制和沉默病毒蛋白表達，這種多重堿基編輯方法可能是世界各地眾多乙肝病毒攜帶者潛在的治療選擇。期待在更多的臨床前研究中繼續探索它的效用。

綜上所述，這些研究結果表明，堿基編輯治療有可能通過引入防止HBV復制和沉默病毒蛋白表達的堿基突變，永久滅活cccDNA和整合的HBV DNA，為功能性治愈乙肝患者帶來新的希望。

Beam 研發管線

Beam的研發管線可分為4類，分別是體外造血干細胞療法、體外T細胞療法、體內LNP療法、AAV療法。

體外造血干細胞療法：共有2款，分別是治療鐮狀細胞病和β-地中海貧血的BEAM-101，以及治療鐮狀細胞病的BEAM-102。這兩款療法均已IND申報，其中BEAM-101已完成了首個患者的臨床給藥。

體外T細胞療法：共有2款，分別是治療急性T淋巴細胞白血病（T-ALL）和CD7陽性急性髓細胞白血病的BEAM-201，這是一款CD7靶點的多基因編輯的CAR-T療法。以及一款未命名的治療T細胞淋巴瘤的CD5靶點的多基因編輯的CAR-T療法。

體內LNP療法：進展最快的是BEAM-301，已進行IND申報，該療法是通過LNP將堿基編輯組分以mRNA形式遞送到肝臟，修復導致糖原貯積病Ia型（GSDIa）的G6PC基因的R83C點突變。此外，還有與Apellis公司，以及與輝瑞公司合作開發的數款療法。

AAV療法：治療Stargardt病，這是一種單堿基突變導致的常染色體陰性遺傳病，患者因會出現眼底黃色斑點，中心視力下降。