中國生物化工簡史-生物反應器工程
2022年9月14日 11:22瀏覽：4538
生物反應工程：生物反應過程的產品包括，生物質，酶，初級和次級代謝產物，蛋白，這些可以廣泛用于制藥、食品，化學，農業或能源生產。反應器，胞外環境因素，包括反應器設計，操作條件和培養基形式，對細胞代謝都有重要影響。目前，生物反應器工程的目標是，探索反應器中細胞生理代謝機制，放大生物過程，滿足低成本生產。
生物反應過程是一個活細胞的復雜的代謝過程。因此，反應器工程的核心是調控反應器中活細胞的生理狀態。調控也是優化和放大的關鍵。因此，鑒定反應器中細胞的生理和代謝參數，設計合適的生物反應器系統，是優化生物反應器工程的先決條件。
生物反應歷程中，反應器的控制條件會影響細胞微尺度代謝，也會影響宏觀尺度代謝。因此，為了提高反應器的性能，進行了微觀和宏觀尺度的代謝流分析。為了放大生物過程，細胞的生理代謝狀態必需要在實驗室規模反應器進行重現和優化。為了達到這個目的，必需進行大反應器的流體場特性的研究，來理解不同反應器設計和控制條件導致的差異。宏觀生理特性變化分析+流體場和細胞生理代謝特性，可以增強反應器放大過程。
上面的這些圖片都是基于生物反應器工程的多尺度理論。
2. 開發可以監測所有宏觀生理和代謝特征的參數的生物反應器
2003年，華東理工大學張嗣良教授和儲炬教授，設計了一款全參數監測反應器，含有一臺反應器，一臺電腦數據收集系統，設計圖如下所示。體積可以從幾十升到300噸。通常，實驗室研究使用的30L或50L的體積可以直接應用到300噸的工業發酵。
生物反應器配備自動電腦數據采集系統，實現在線數據監測和采集過程參數。數據采集和電腦控制形成了一個完整的控制系統。但是，從大量數據中提取有用信息對過程工程的控制十分重要。目前已有Biostar軟件包可以滿足需要，已在頭孢菌素C的發酵過程成功使用，收集的歷程圖如下圖：
4. 針對反應器內微觀和宏觀生理代謝參數建立研究方法
5. 針對規模放大中的組合流場和細胞生理建立研究方法
在生物反應器工程研究方面，所有的大規模工業生物制造已經從發達國家轉移到發展中國家。因此，中國已經成為工業生物技術領域優化和放大技術的領先國家。然而，但是在哺乳細胞培養產高值產品特別是生物藥物的現代化技術方面，還有很大差距。
由于缺少細胞代謝特征的研究，以及處理過程的不足，中國沒有以過程參數為基礎進行自主開發的哺乳動物細胞培養的生物反應器。但是，在哺乳細胞培養的優化和放大方面，一些國際公司有經驗方法，但是還沒有本土化。同時，為了滿足生物醫藥產品短開發周期，高生物安全性，低工業化成本的需求，國外開發了很多商業化的生物反應器系統。（注：目前已經發生明顯變化，中國的生物企業目前正在承接全球的很大比例的生物藥的委托生產業務。）
得益于微生物大規模生物制造理論、關鍵技術和方法的發展，中國工業取得了很多應用和突破。一些標志性的工業化案例如下：
2008年，通過優化培養基和補料策略，維生素B12的發酵單位從90mg/L提高到176mg/L。后來通過多尺度的因素排查和優化，在工業水平上，Pseudomonas deaganase發酵單位提高了近20%。
當時進行放大研究時，50L罐的發酵單位可達到40000U/ml，但放大到160噸規模時，只有30000U/ml左右，經過一系列多尺度因素排查和優化后，發酵單位提高到35000U/ml。
經過進行多尺度水平的因素排查和優化，消除了發酵過程中的雜質（紅霉素B和C）成分的積累，將紅霉素A成分的發酵單位提高了20%。
生物反應器是生物制造的基礎部分。雖然中國在這方面已經取得了很多進展，但生物反應器的創新依然任重道遠，主要涉及：
第一，生物反應器的研究，從多尺度，需要繼續加強進行微觀胞內組學和宏觀生理特征的整合。生理特性和生物反應器流場特性的研究如果整合數學模型，可以為更高效放大搭建基礎。
第二，對于工業生物過程，基于大數據的智能制造研究是實現中國制造2025的關鍵。
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