1、PointSite 識別結(jié)合位點原子的準(zhǔn)確性

本部分的實驗使用atom-IoU指標(biāo)，即預(yù)測原子集合和真實原子集合的交并比來衡量各方法預(yù)測的結(jié)合位點原子的準(zhǔn)確性。

表1列出了PointSite與其他方法在B277、DT198、ASTEX85、CHEN251、COACH420 和 HOLO4k數(shù)據(jù)集上的atom-IoU結(jié)果。從表1中可以看出，在幾乎所有數(shù)據(jù)集上，PointSite方法明顯優(yōu)于其他方法，僅次于PointSite的方法是P2Rank。PointSite在 DT198、B277、ASTEX85、COACH420 和 HOLO4k 上的atom-IoU分?jǐn)?shù)分別比 P2Rank 高 7%、11%、14%、14% 和 15%。在CHEN251數(shù)據(jù)集，也就是P2Rank的訓(xùn)練集上，PointSite與P2Rank也有相當(dāng)?shù)男Ч?/span>

表1： 各方法在B277、DT198、ASTEX85、CHEN251、COACH420 和 HOLO4K 數(shù)據(jù)集上的識別性能比較。（以 atom-IoU (%) 表示）

2、PointSite 預(yù)測結(jié)合位點中心位置的性能

DCA指標(biāo)用于描述預(yù)測結(jié)合位點（口袋）的中心與配體的任何原子之間的最小距離，本部分的實驗用DCA指標(biāo)來測量各方法預(yù)測結(jié)合位點中心位置的性能。

PointSite不僅可以單獨使用來預(yù)測結(jié)合位點相關(guān)的原子，也可以作為一個靈活的過濾工具和其他以口袋為中心的方法結(jié)合，從而提高其他方法的預(yù)測性能。如表2所示，結(jié)合PointSite可以在幾乎所有數(shù)據(jù)集上顯著提高以口袋為中心的方法的DCA 分?jǐn)?shù)（除了 CHEN251，是 P2Rank 的訓(xùn)練集）。值得注意的是，對于SiteHound方法，它的原始結(jié)果比 P2Rank 低約10-20% ，但是，在SiteHound 與PointSite結(jié)合后，它結(jié)果分別比 P2Rank 在 B277、DT198、ASTEX85、COACH420 和 HOLO4k 上的原始結(jié)果高 4%、2%、11%、8% 和 11%。在一些數(shù)據(jù)集中，如B277、ASTEX85、COACH420、HOLO4k，SiteHound的結(jié)合后結(jié)果甚至比P2Rank結(jié)合后結(jié)果還要高1%、6%、5%、6%。

表2：以口袋為中心的方法以及這些方法與PointSite結(jié)合的結(jié)果的DCA指標(biāo)（閾值為4 ?）在B277、DT198、ASTEX85、CHEN251、COACH420 和 HOLO4K 數(shù)據(jù)集上的識別性能比較。

3、CAMEO數(shù)據(jù)集上的atom-IoU和DCA性能結(jié)果

為了測試我們的點云分割方法是成功地學(xué)習(xí)到了三維蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和結(jié)合原子之間的復(fù)雜關(guān)系，還是只是簡單地“記住”了訓(xùn)練數(shù)據(jù)。我們從CAMEO數(shù)據(jù)集中選擇了難度較高的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，并且這些蛋白質(zhì)不僅序列相似度很低 (< 25%)，而且與我們的訓(xùn)練數(shù)據(jù)集的結(jié)構(gòu)相似性度也較低(TMscore < 0.648)，從而來模擬真實的藥物發(fā)現(xiàn)場景。

如表3所示，在CAMEO數(shù)據(jù)集中，單獨使用PointSite達(dá)到了 0.43 atom-IoU，分別比單獨使用FPocket、Site-Hound、MetaPocket2、DeepSite 和 P2Rank提高了 18%、23%、19%、21% 和 6%，這表明PointSite具有較好的泛化性。

當(dāng)以口袋為中心的方法與PointSite結(jié)合時，它們的識別精度在 atom-IoU 和 DCA 方面都有顯著提高。比較典型的是FPocket 和 SiteHound，它們分別是基于幾何和能量方法，而不是基于機(jī)器學(xué)習(xí)的方法（例如 DeepStie 和 P2Rank）。這些結(jié)果進(jìn)一步證明了我們的以蛋白質(zhì)為中心的方法與以口袋為中心的方法提取到的蛋白質(zhì)的信息是相互補(bǔ)充的。

表3：各方法在CAMEO數(shù)據(jù)集上的atom-IoU和DCA（閾值為4 ?）指標(biāo)的比較

4、案例分析

案例1：未結(jié)合-結(jié)合蛋白對（unbound-bound protein pairs）的案例

在藥物設(shè)計中，預(yù)測未結(jié)合狀態(tài)下的蛋白質(zhì)潛在結(jié)合位點是一個重要的任務(wù)。如圖3所示，左邊三列是未結(jié)合-結(jié)合蛋白對1q1c-4lay（人體FKBP52的前1-260個殘基的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)）。與配體結(jié)合后，蛋白質(zhì)和配體結(jié)合的區(qū)域相比于未結(jié)合時有明顯的形變（見中間真實值列中的紅色點云標(biāo)簽）。即使對于未結(jié)合的蛋白質(zhì) 1q1c，我們的 PointSite 也可以預(yù)測出近似的結(jié)合位點。圖3右邊三列是未結(jié)合-結(jié)合蛋白對1p9r-1p9w（霍亂弧菌推定的 NTPase EpsE 的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)），即使在對未結(jié)合蛋白結(jié)構(gòu)的預(yù)測中存在更多的假陽性原子，PointSite 始終可以為蛋白結(jié)構(gòu)獲得近似的配體結(jié)合位點。

圖2：兩組未結(jié)合-結(jié)合蛋白對的預(yù)測結(jié)果的可視化效果圖

案例2：SARS-CoV-2 (COVID-2019) (PDB ID: 7BTF) 的 RNA 依賴性 RNA 聚合酶 (RdRp) 和 SARS-Cov2 (PDB ID: 7BQY) 的主要蛋白酶 (Mpro)的預(yù)測效果

如圖3所示，中間的一列圖片顯示了真實的結(jié)合位點位置，最右邊的一列顯示了PointSite的預(yù)測結(jié)果。PointSite不但能夠預(yù)測出準(zhǔn)確的結(jié)合位點的位置，而且其預(yù)測出的結(jié)合位點的位置也包括了核心的殘基所在的位置。這些結(jié)果表明，PointSite 可以成為未來基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計的一個非常有潛力的工具。

圖3 PointSite對SARS-CoV-2 (COVID-2019) (PDB ID: 7BTF) 的 RNA 依賴性 RNA 聚合酶 (RdRp) 和 SARS-Cov2 (PDB ID: 7BQY) 的主要蛋白酶 (Mpro)的預(yù)測結(jié)果

PointSite在北鯤云平臺上的使用極其簡單。

登錄北鯤云平臺，找到PointSite，按照視頻中提示操作即可完成計算。