全合成的意義是什么？現(xiàn)在國內外有很多課題組在做全合成，也確實做出了不少非常復雜的分子，里面用到了許多令人驚嘆的合成手法。但是花了好長時間幾十步的反應，砸了幾百萬進去，最后只拿到那么一點點東西，總感覺不值啊……所以全合成的意義是什么呢？

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作者：Amedus Pan
鏈接：https://www.zhihu.com/question/29971756/answer/46307017
來源：知乎

全合成的意義其實是由時代改變一直在改變的，這里所指的全合成當然是指有機天然產物全合成。

在Woodward之前的時代，科學家們分離了天然產物，通過各種非常拙劣的分析手段（相當于現(xiàn)今的分析手段）例如紅外、質譜、非常低分辨率的NMR確定或猜測其結構。而該天然產物的結構其實是無法被完全確定的，這個過程就和盲人摸象一樣。那么一般只有一種辦法確定其結構，就是合成它！換言之，在那個年代，全合成的意義在于確定物質結構。

在Woodward的時代，各種先進的分析儀器也開始嶄露頭角，可以更容易更準確的知道其具體的結構。Woodward大神告訴大家一件事情：自然里面所有合成的物質，人類都可以把它在實驗室里做出來。無非就是多少人力和物力的問題。所以這個階段的全合成在我看來是證明人類的能力。

在Woodward之后的時代，是小分子制藥的黃金發(fā)展時期。全合成技術變得尤為重要，如何更快更有效率的合成分子？以及如何優(yōu)化分子以達到更好的藥效？全合成已經不單單是合成天然產物，降低提純成本的手段，已經變成唯一獲得天然產物類似物的手段。

在小分子黃金時期過后，也就是當下……生物制藥開始大行其道，小分子制藥的市場一再萎縮，大批全合成化學家失業(yè)。很多的合成化學家其實開始思考全合成的意義。很多科學家仍然沿襲之前的思路。解析確定結構，或者優(yōu)化合成路線，在合成中研究出新的方法學等。

即時在今時今日，也有結構解析錯誤，最后通過全合成發(fā)現(xiàn)并修改結構的故事。例如Baran大神的Palau'amine的故事，由于一開始提供的結構錯誤致使第一個全合成誕生的困難。詳見：The Pursuit of Palau'amine。類似的故事在我之前的組也發(fā)生過，合成一個化合物的Library A-D, 認為ABCD四個化合物僅僅是手性上的區(qū)別，通過全合成后發(fā)現(xiàn)其中一個合成出來的分子無法與天然產物的分子的譜圖匹配，最后發(fā)現(xiàn)其中一個并非是手性異構還是結構異構。詳見：http://www.nature.com/nchem/journal/v4/n2/full/nchem.1233.html

對于這個問題，Baran大神的做法是專門挑那些已經無法再提純到的物質！也就是那些世界上只有0.x mg的天然產物，已經無法再用自然的手法提取，除了人工合成它，我們還有什么辦法得到他們呢？

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作者：謝嘉欣
鏈接：https://www.zhihu.com/question/29971756/answer/46324622
來源：知乎

相信只要大家多觀察一下就會發(fā)現(xiàn)，當今時代的合成化學家都多多少少搞點兒化學生物學，或者合作搞點兒化學生物學。所以在當下，全合成與化學生物學的合作對于全合成本身具有重要的意義。那這里有人問了，既然要天然產物，直接去植物微生物那兒提取不完了？要知道很多高活性天然產物在自然界中含量都很低，要分離提純，得消費多少原材料？而且這也明顯不符合可持續(xù)發(fā)展的要求啊，你要這么搞的話，紅豆杉哭暈在廁所啊。所以，全合成盡管也是耗時耗力的過程，但是相比之下其合成通量還是更大的，所以這里也就引出了當下有機合成所需要達到或者不斷優(yōu)化的目標——發(fā)展新型高效的合成方法學，實現(xiàn)天然產物的簡潔(concise)與大量制備(scalable)。這一點上我覺得Scripps的合成大牛Phil Baran教授就主要在這一領域做貢獻。所以在這一層次來看，全合成的意義也是為新型合成方法學提供實踐和檢驗的平臺，一個方法學是否簡潔高效還能用于大量制備，試試天然產物也就一清二楚了。

好，簡單總結一下，所以我要說的就兩點：
1. 全合成高活性高價值的天然產物，并用于化學生物學研究
2. 全合成為高效合成方法學提供了實踐和檢驗的平臺

下面對這兩點簡單談談我的看法。

1. 化學生物學
我就說我們院的一個人——雷曉光博士：Dr.LEI | THE LEI GROUP
他的研究興趣主要是重要活性小分子天然產物全合成及其化學生物學研究。

小分子影響了許多重要的生物過程，因此它們可以被認為是生物中心法則的另一個重要的組成成分。具有生物活性的小分子可以是通過自然進化選擇的天然產物，也可以是通過有機合成制造的藥物分子和化學探針。我們課題組致力于應用新穎的活性小分子和化學手段去系統(tǒng)深入地研究重要生命過程，闡明生物信號傳導通路中新的分子作用機制，去驗證全新的藥物靶點從而幫助解決重大醫(yī)學難題。

具體研究內容包括以下四個方面：

1. 利用化學遺傳學手段研究與人類重大疾病（如：癌癥，感染性疾病，神經退行性疾病等）相關的生物通路分子作用機制和調控方法；

2. 運用活性天然產物發(fā)現(xiàn)新的生物靶點和闡明新的生物作用機制；

3. 開發(fā)新一代高效的生物相容反應，并且將其應用在生物分子標記，追蹤等化學生物學研究中；

4. 尋找和發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點，利用藥物化學手段設計并且合成相關小分子進行創(chuàng)新藥物的研究。

不得不說，天然產物如此種類繁多，發(fā)現(xiàn)的和沒發(fā)現(xiàn)的，生物的力量是神奇的。總有那么些天然產物對某些疾病表現(xiàn)出優(yōu)越的活性，這也是天然產物全合成的文獻中開篇所必須介紹的內容。活性高的分子才有合成價值，因為其背后就是用于化學生物學研究的價值。

2. 實踐與應用
為什么現(xiàn)在的全合成都在提簡潔（concise）都在提克級制備（gram-scale，scalable）？沒錯，全合成的天然產物或者其他高合成價值的小分子最終若能實現(xiàn)工業(yè)生產，那我們就不需要依賴于生物來獲得這些分子了，比如我們就不需要從紅豆杉樹皮里分離那點可憐兮兮的紫杉醇了（紅豆杉：怪我咯？）。

全合成是有機合成皇冠上的明珠，是高水平合成技能的綜合體現(xiàn)，眾多全合成發(fā)表在如Angew, JACS等一類高水平期刊中。研讀全合成文獻可以很好的鍛煉有機合成思維，對設計合成路線，優(yōu)化合成反應有很大的幫助。

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