“漸凍癥”患者的福音——連續流工藝生產依達拉奉
研究背景
依達拉奉是一類能清除自由基的腦保護劑，2001年在日本獲批用于改善急性腦梗死引起的神經及功能障礙。2017年，FDA批準依達拉奉用于治療肌萎縮性脊髓側索硬化（ALS，俗稱“漸凍癥”)患者。因此，當前市場對依達拉奉的需求不斷增加。
傳統的生產方式是將乙酰乙酸乙酯及苯肼在乙醇中回流得到依達拉奉粗品，通過重結晶來提升產物純度。這個方法的缺點是收率低，在進行100g規模的制備過程中發現文獻報道的雜質3~6出現在粗品產物中（如圖1所示），粗品純度只有82.1%，雖然可以通過重結晶提高產物純度但收率下降很多。
圖1 依達拉奉合成路線和文獻報道雜質（3-6）
近年來有文獻報道采用微波法和超聲波法合成依達拉奉，收率高，雜質少，但工業化放大有難度。
來自沈陽藥科大學制藥工程學院的孫鐵民教授課題組開發了一種連續流合成依達拉奉的新方法。該方法采用兩步連續反應、一次重結晶的方法，終產品純度可達99.95%，收率88.4%(較釜式工藝提高6.2個百分點)，產能可達11.3 kg/d。
與傳統間歇法相比，連續流通過減少反應過程中的水分、氧氣和光照的暴露，最大限度地減少了苯肼的分解，有利于提高產品的純度和收率。
本文將詳細介紹該方法的開發過程，以期為您連續流工藝研究提供有效參考。
研究過程
一、初步研究
在初步實驗中，以乙醇為溶劑溶解（圖1）1和2，在微反應器中反應，最終得到反應液經液相色譜檢測，結果表明未得到目標產物依達拉奉，但生成了中間體7。
經過反應條件優化后，通過升高反應溫度得到了目標產物依達拉奉，但雜質含量卻比較高（見圖2）。這樣的結果顯然不夠理想。
圖2. 高溫反應液HPLC圖譜
通過分析前期的研究數據及反應的機理，研究者提出了一個兩步法的解決方案。
在早期的研究中在溫度較低的情況下主要得到中間體7，此時反應條件溫和，雜質較少，且避免了高溫下烯醇互變異構產生的雜質6。
根據相關文獻分析了環化反應的可能反應機理（如圖3），作者認為有必要添加堿以使反應容易完成。
因此研究者也對堿及重結晶條件濃度、停留時間和反應溫度等進行了優化。
圖3. 可能的反應機理
小貼士
反應機理分析
整個過程是胺進攻羰基進行親核加成得到四面體中間態，然后脫去乙氧基得到依達拉奉。
加成得到的四面體中間態可以以多種形式存在，質子化的程度和位置不同，如中間體8~10。
由于中間體8乙氧基陰離子的離去能力很差，直接從中間體8生成依達拉奉的速度很慢，而更多的是從中間體10生成依達拉奉。
當有堿存在時，中間體8會迅速轉化成更穩定的中間體10，即使在較低的溫度下，反應速度也會比以前快。
最后，中間體10定量地產生依達拉奉。應當注意，當使用堿時，也可以避免雜質5，因為中間體10的形成很快，抑制了不希望的消除（脫水）反應。
二、兩步連續流合成實驗
完成了上述研究后，將兩步反應按順序連接到一套裝置(圖4)，將苯肼和乙酰乙酸乙酯輸送至微反應器R1(25°C，0.5min，1bar)，流速均為10mL/min。然后，反應液通過預熱裝置使溶液保持在60°C后流入微反應器R2，同時，以10mL/min的速度將氫氧化鈉溶液輸送至微反應器R2(60°C，1min，1bar)，完成第二步環化反應。
從R2流出的反應液用6M鹽酸調節為中性并過濾后得到粗品依達拉奉。最后，用乙醇?水進行一次重結晶，得到純度為99.95%的依達拉奉，收率88.4%,較釜式工藝提高6.2個百分點。
圖4 連續流合成依達拉奉的工藝流程圖
結果與討論
研究者研究開發了一種兩步法連續流生產依達拉奉的新工藝，降低了雜質含量，提高了收率；
與間歇實驗相比，該工藝效率更高、速度更快，工藝運行穩定，進行工業化生產的可能性高；
在該方法第二步中，氫氧化鈉更容易催化反應，通過調節pH值，使反應液在流出后直接沉淀，得到產物；
研究者兩步反應的方法是基于對整個反應過程以及反應機理的理解和研究基礎之上的，因此開發連續流工藝深入理解化學反應原理非常重要。
參考文獻:
https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00228
來源：康寧反應器技術
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