針對這一問題，西安交通大學機械結構強度與振動國家重點實驗室、航天航空學院軟機器實驗室研究人員盧同慶教授及高揚副教授與哈佛大學鎖志剛院士提出了一種水凝膠復合補片（Hydrogel-mesh composite, HMC）。通過將組織黏附水凝膠與醫用補片復合，得到的水凝膠復合補片在與組織形成強粘接的同時，還綜合了水凝膠及外科補片的優點，如生物相容性、對水及小分子的可滲透性，高的面內剛度及低的彎曲剛度等。這種水凝膠復合補片在組織的無縫線創口閉合中表現出巨大的應用潛力。

圖1 水凝膠復合補片的基本概念

水凝膠復合補片可通過水凝膠材料與外科補片間的宏觀拓撲互穿結構來實現（圖1A）：即將水凝膠前驅體溶液浸入到外科補片纖維間連通的孔洞中并原位引發交聯，所形成的水凝膠在單根纖維尺度上與外科補片拓撲互穿而結合，從而得到水凝膠復合補片。當該水凝膠復合補片被用于組織創口之上，特別是承受著較大應力的組織上時，外科補片作為骨架將應力均勻分散在較大的粘接界面之上（圖1B）。與之相比，縫線會在創口周邊組織中產生顯著的應力集中（圖1C）；而水凝膠材料自身較低的面內剛度，使其在組織承受應力時易于發生大變形，從而不利于創口的閉合（圖1D）。

圖2 水凝膠復合補片的材料制備、力學性能及粘接性能

水凝膠復合補片在材料上有多種實現方式，該研究選用PNIPAAm/Chitosan水凝膠與孔徑約為50 μm的PET外科補片復合得到水凝膠復合補片。Chitosan分子提供可與組織表面羧基（-COOH）成鍵的氨基（-NH₂）基團， PNIPAAm網絡賦予水凝膠整體以抗溶脹特性（圖2A-C）。在自身力學性能上，水凝膠復合補片的面內剛度與單純水凝膠相比有了三個數量級的提升，同時對組織的順應性仍保持在一個較好的水平，因此能夠在貼合組織復雜曲面的同時抵抗張力導致的形變（圖2D）。在與組織的粘接性能方面，通過將離體動物組織作為被粘物進行測試表明（圖2E），水凝膠復合補片與離體豬肝臟、心臟、腎臟、皮膚和腸道等各組織均能形成較強粘接，其粘接能在60 -120 J m^-2，與商用組織膠水（1-10 J m^-2）相比有顯著提高。通過對粘接動態過程的研究發現（圖2F），與離體豬肝的粘接能在5分鐘內可達最大值的60%（~70 J m^-2），而在1小時后可達最大值（~120 J m^-2）。通過對粘接穩定性的研究發現，PNIPAAm/Chitosan水凝膠復合補片在與離體豬肝組織形成粘接后，即使在37℃的PBS溶液中長時間浸泡（超過300分鐘）也不發生明顯溶脹，粘接能基本保持不變。與之相比，若采用沒有抗溶脹性能的PAA/chitosan水凝膠復合補片，則其粘接能在60分鐘內從約130 J m^-2急劇降低至30 J m^-2左右，在300分鐘后降至不到10 J m^-2。因此熱響應型PNIPAM聚合物網絡的使用為生理環境中的抗溶脹性提供了解決方案。

圖3 水凝膠復合補片用于組織創口閉合的體外測試

將PNIPAAm/Chitosan水凝膠復合補片（厚度500 μm）貼于缺損的離體豬肝組織表面，通過加壓發現，水凝膠復合補片不會發生明顯變形，而是將壓力分散在整個粘接區域，使粘接區整體發生輕微的隆起，且最高可承受185 mmHg的壓力，大于人體的正常收縮壓（120 mmHg）。與之相比，單純使用同等厚度的PNIPAAm/Chitosan水凝膠粘貼于缺損表面時，在加壓中水凝膠會發生大變形并快速被破壞，其所能承受的最大壓力僅為12 mmHg（圖3A-C）。將PNIPAAm/Chitosan水凝膠復合補片（厚度500 μm）貼于斷開的兩離體豬肝組織表面進行橋接，通過拉伸測試發現，經水凝膠復合補片橋接的斷裂組織的拉伸性能與完整組織基本接近，其最大拉伸強度可達~ 270 kPa。與之相比，單純使用同等厚度的PNIPAAm/Chitosan水凝膠進行斷裂組織橋接時，在拉伸中水凝膠會發生大變形使兩組織明顯分離，其最大拉伸強度只有~ 20 kPa（圖3D）。

圖4 水凝膠復合補片用于組織創口閉合的急性動物實驗

實驗選用小尾寒羊（體重 ~30 kg）作為研究對象，由于其器官尺寸及創傷出血量與人體相近。首先將羊頸動脈暴露，用3毫米內徑針頭穿刺，可見血流快速噴射，而將水凝膠復合補片粘貼于破損處按壓數分鐘后，可見水凝膠復合補片能夠很好地順應頸動脈的大曲率表面，實現止血且不脫粘不變形（圖4AB）。隨后，將肺部暴露，并用手術刀制造約2 cm長度的創口。通過粘貼水凝膠復合補片于損傷處可以防止空氣泄漏（圖4C）。此外，通過將縫線預置于水凝膠復合補片中，可以實現一種粘貼-拉合的創口閉合過程（圖4D）。實驗將羊肝臟暴露，用手術刀制造約30毫米長的切口，可見迅速發生彌散性的大量出血，而將預置了縫線的兩水凝膠復合補片分別貼于切口兩側并拉緊縫線后，可以關閉創口實現止血（圖4E）。

使用縫線縫合創口長期以來是實現組織創口閉合的主流方式，但縫合易導致感染、滲漏等問題，且對于病變組織，其性能退化而過于脆弱或發生鈣化，導致縫合難以實現，在這些情境下水凝膠復合補片有望實現非穿透式的創口閉合，簡化手術并縮短時間。水凝膠復合補片將拓寬醫用外科補片在組織修復、密封、止血和傷口閉合等方面的應用，尤其是在承受高應力組織之上的應用。

該研究工作發表于PNAS (DOI: 10.1073/pnas.2103457118)。西安交通大學航天航空學院高揚副教授為論文第一作者，西安交通大學航天航空學院盧同慶教授及哈佛大學鎖志剛教授為論文通訊作者。西安交大機械結構強度與振動國家重點實驗室為第一作者單位。

文章鏈接：

https://www.pnas.org/content/118/28/e2103457118

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