四川大學王云兵教授/羅日方副研究員Biomaterials：微創介入式生物瓣膜材料改性實現長效抗凝及內皮化增強的新策略
廣泛應用于瓣膜置換手術的生物瓣膜，其使用壽命受到炎癥、鈣化反應，尤其是凝血反應和內皮化困難的限制。抗凝血和促內皮化改性是提高生物瓣膜長效性的有效策略，然而由于瓣膜周圍微環境的復雜性，單一目的的表面改性策略難以滿足生物瓣膜的功能需要。此外，單一的抗凝改性可能造成內皮化延遲而單一的促內皮策略也可能引起蛋白吸附和血栓形成。瓣膜植入體內后，凝血與炎癥反應及細胞的遷移增殖等宿主反應具有時間尺度上的順序性。初期蛋白質的異常吸附會促進炎癥和凝血級聯反應，并導致功能涂層失效。因此，基于宿主應答的順序性前提，將抗凝血和促內皮化功能有機結合，是瓣膜改性中亟需解決的問題。
本工作中，王云兵教授團隊提出一種結合長效抗凝和增強促內皮功能的模塊化多功能表面改性策略，改性涂層具有前期抗凝抗粘附、中后期抗凝促內皮的階段性功能，從而匹配宿主反應進程。其中，負載抗凝藥利伐沙班的納米凝膠和可脫落的聚乙二醇作為主要功能模塊，這兩種抗凝血策略通過葡萄糖氧化酶連接。在葡萄糖氧化酶催化體內葡萄糖氧化的過程中，會產生過氧化氫和局部的酸性環境。產生的過氧化氫能夠刺激納米凝膠釋放抗凝藥物，從而實現長效的抗凝功能。同時，通過pH敏感鍵附著在涂層表面的聚乙二醇，在材料/血液接觸的初始階段，通過抵抗血清蛋白和血小板的粘附來防止血栓形成。隨后，抗粘附的聚乙二醇在局部弱酸性環境下逐漸脫落，實現增強的細胞親和力。這種順應宿主反應的多功能改性策略有效提高了生物瓣膜的長期抗凝血性能和促內皮化能力，進而改善了瓣膜的組織親和力，降低了鈣化和炎癥反應。其實現的植入后材料和組織之間的反應順序匹配的潛力，為心血管植入材料的表面改性提供了一種新的功能整合思路。
圖1.葡萄糖觸發的具有長期抗血栓性和增強內皮化作用的多功能涂層的制備過程和功能模型。
圖2. 在改性瓣膜上培養1天和3天后的內皮細胞的(A) 熒光圖像，(B) 細胞存活率，(C)細胞數量。在改性瓣膜上培養1天和3天后的平滑肌細胞的 (D) 熒光圖像，(E) 細胞活力和(F)細胞數量。
圖3. 生物瓣膜的體外動靜脈分流實驗結果。(A) 兔子動靜脈分流模型的示意圖。暴露在血流一小時后的生物瓣膜表面的(B)SEM圖像和(C)血栓重量。浸泡在葡萄糖溶液中7天和14天后的生物瓣膜，在體外動靜脈分流實驗后表面的(D) SEM圖像和(E)血栓重量。
以上相關成果發表在Biomaterials (2021, 275, 120981)上。論文的第一作者為四川大學國家生物醫學材料工程技術研究中心/生物醫學工程學院博士研究生王雅楠，通訊作者為中心主任/學院學術院長王云兵教授和羅日方副研究員。王云兵教授團隊長期致力于心血管疾病治療的生物材料及器械應用前沿研究，立足于心血管醫療器械的臨床需求，以新型生物材料研發為基礎，與企業及醫院合作，形成了材料研發-產品開發-臨床驗證全鏈條研發機制，實現了一系列心血管創新器械的產業化應用。
論文鏈接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961221003379?via%3Dihub
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