研究人員首先從材料學(xué)的角度總結(jié)了可膨脹和可收縮材料的最具代表性的響應(yīng)機(jī)制，包括由于pH響應(yīng)、溫度響應(yīng)、溶脹、靜電相互作用、納米顆粒或后交聯(lián)引起的尺寸/形狀變化的方法。圖1總結(jié)了這些方法和一些具有代表性的應(yīng)用研究。

圖1. （生物）材料的收縮和膨脹策略及相關(guān)應(yīng)用

1. 可收縮材料應(yīng)用于再生醫(yī)學(xué)及組織或疾病建模

作者團(tuán)隊(duì)報(bào)道了利用基于陰離子水凝膠甲基丙烯酸化透明質(zhì)酸 (HAMA)的生物墨水進(jìn)行3D打印，打印后浸入2.0% (w/v)的殼聚糖溶液中24小時(shí)。該過程使得水凝膠的高度和直徑縮小了約61%，體積縮小了21%。犧牲打印構(gòu)建的血管結(jié)構(gòu)中顯示，在相同的收縮條件下，制造的微通道從39 μm收縮到10 μm，該尺寸接近單毛細(xì)血管的尺寸。

圖2. 可收縮材料用于微小血管結(jié)構(gòu)的制造

2. 利用可收縮材料進(jìn)行體外診斷的研究

有研究利用3D打印制造出光子晶體結(jié)構(gòu)，能夠通過光學(xué)干涉效應(yīng)反射顏色，并引入了收縮的方法，通過控制加熱時(shí)間來精確微觀結(jié)構(gòu)從而控制反射顏色。結(jié)果顯示收縮后晶格常數(shù)小至280 nm，可與蝴蝶翅膀尺度中最精細(xì)的周期性相媲美，并且比機(jī)器能到達(dá)的尺度小兩倍。這些發(fā)現(xiàn)確定了使用3D打印與標(biāo)準(zhǔn)方法同時(shí)達(dá)到超高分辨率的可能性。進(jìn)一步的研究中利用收縮著色的方法成功制造出具有微觀復(fù)雜構(gòu)造的3D結(jié)構(gòu)。打印的埃菲爾鐵塔其高度可小至39 μm，從而能夠精確控制輸出光的波長(zhǎng)和偏振，成功克服了打印中微觀尺度分辨率不足的限制。

圖3. 可收縮材料應(yīng)用于診斷

3. 基于可收縮材料的微、納加工技術(shù)

Boyden及其同事建立了一種新型3D納米制造方法，稱為ImpFab，通過該策略實(shí)現(xiàn)了納米級(jí)的 3D結(jié)構(gòu)制造。他們利用聚丙烯酸酯/聚丙烯酰胺作為支架材料，可以通過酸或二價(jià)陽離子誘導(dǎo)的收縮將其縮小到納米級(jí)尺寸。由于熒光素光漂白產(chǎn)生的自由基反應(yīng)，活化的熒光素分子與水凝膠內(nèi)的活性丙烯酸酯基團(tuán)交聯(lián)。在 ImpFab中，攜帶 DNA、蛋白質(zhì)、小分子或納米粒子的熒光分子通過雙光子光刻沉積到水凝膠基質(zhì)中，收縮獲得功能性 3D 納米結(jié)構(gòu)，其線性尺寸可縮小至原本的10倍。

圖4. 基于可收縮材料的納米加工技術(shù)

4. 4D打印與可收縮材料

Lewis課題組的研究開發(fā)了一種多材料 4D打印平臺(tái)，用于創(chuàng)建彎曲的幾何形狀。該打印中使用的墨水由聚二甲基硅氧烷（PDMS）、玻璃短纖維和氣相二氧化硅組成。其中PDMS作為基礎(chǔ)彈性體實(shí)現(xiàn)各層之間的粘合，同時(shí)加入短玻璃纖維來降低熱膨脹性，并且添加氣相二氧化硅以促進(jìn)墨水的流變性能。研究通過調(diào)節(jié)交聯(lián)密度來調(diào)節(jié)墨水的熱膨脹系數(shù)，從而精確控制形變。

圖5. 基于多材料收縮控制的 4D 打印

1. 可膨脹材料應(yīng)用于組織和組織模型工程

作者團(tuán)隊(duì)最近的一項(xiàng)研究利用膨脹的方式將微通道嵌入紙裝置中。研究首先使用基質(zhì)輔助 3D打印制造了一個(gè)可灌注的微通道結(jié)構(gòu)，其周圍環(huán)繞著密實(shí)的細(xì)菌纖維素納米纖維。利用精確控制不同濃度和浸泡時(shí)間的NaBH₄的氣體發(fā)泡策略達(dá)到精確控制氣體發(fā)泡的目的，使得周圍多孔結(jié)構(gòu)可以調(diào)節(jié)，同時(shí)保持了微通道的完整性。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明該方法能夠?yàn)榧?xì)胞浸潤(rùn)和相互作用提供更大的空間。這項(xiàng)研究建立了一個(gè)有效的制備血管化組織模型的策略，并在臨床前藥物篩選中展示了巨大的應(yīng)用潛力。

圖6. 犧牲打印紙裝置的制作和膨脹過程

2. 可膨脹材料在藥物遞送中的應(yīng)用

Wu及其同事開發(fā)了一種固定有量子點(diǎn)的混合水凝膠，由殼聚糖-聚甲基丙烯酸組成。該水凝膠在不同的 pH 值下表現(xiàn)出特異性的膨脹性能。這種膨脹現(xiàn)象歸因于內(nèi)部滲透壓引起的靜電排斥的重新分布。這種混合納米凝膠的相體積轉(zhuǎn)變行為能夠影響帶電負(fù)載劑以不同的 pH值釋放到周圍環(huán)境中。同時(shí)替莫唑胺作為一種優(yōu)良的抗腫瘤藥物，在腫瘤部位的酸性條件下比在自然環(huán)境中釋放得更快。因此，該遞送系統(tǒng)表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤功效，孵育24小時(shí)后黑色素瘤細(xì)胞的存活率降低了70%以上。此外，錨定在水凝膠鏈上的負(fù)載量子點(diǎn)提供了對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行生物成像的可能，能夠作為細(xì)胞診斷的成功的標(biāo)志。

圖7. 可膨脹材料在藥物遞送中的應(yīng)用

3. 基于可膨脹材料的成像技術(shù)

與 ImpFab過程相反，Boydon課題組利用可膨脹聚合物從物理上擴(kuò)展細(xì)胞和組織結(jié)構(gòu)，利于細(xì)胞和組織的成像，該過程被稱為膨脹顯微鏡 (ExM)。具體的操作分為標(biāo)記、凝膠化、消化、膨脹和顯微成像。研究結(jié)果表明，水凝膠在水中膨脹后能達(dá)到4.5倍的線性膨脹。基于最初的ExM方法，還提出了一系列相關(guān)的膨脹水凝膠在成像中的應(yīng)用。例如，蛋白質(zhì)保留ExM（proExM）將蛋白質(zhì)錨定到可溶脹聚合物上進(jìn)行膨脹成像。以及將膨脹顯微鏡應(yīng)用在原位RNA成像中（ExFISH）等。

圖8. 膨脹成像技術(shù)

4.可膨脹材料在4D打印中的應(yīng)用

受到植物系統(tǒng)的啟發(fā)和基于水凝膠溶脹的特性，Lewis課題組探索了打印模擬植物細(xì)胞壁的含有纖維素原纖維的水凝膠墨水的可能性。該研究中的墨水由 N, N-二甲基丙烯酰胺、納米原纖化纖維素、納米粘土、葡萄糖氧化酶、葡萄糖和光引發(fā)劑組成。打印結(jié)構(gòu)的膨脹可以通過調(diào)節(jié)纖維素原纖維的方向控制，即當(dāng)嵌入同向排列的原纖維時(shí)膨脹增加。

圖9. 可膨脹材料在4D打印中的應(yīng)用

總的來講，可收縮和可膨脹（生物）材料具有使得尺寸/形狀變化的獨(dú)特特性，因此在（生物）制造領(lǐng)域，尤其是精細(xì)結(jié)構(gòu)的構(gòu)建方面具有強(qiáng)大潛力，為其在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用提供了更多的可能。針對(duì)于未來的研究前景，使用不同（生物）制造技術(shù)加工的可收縮和可膨脹（生物）材料可能會(huì)為開發(fā)用于細(xì)胞或藥物輸送的原位組織植入物以及便攜式超靈敏診斷設(shè)備開辟新的可能性。

該綜述內(nèi)容發(fā)表在Advanced Healthcare Materials（2021: 2100380）上。論文的第一作者為哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后王冕博士，該綜述的共同作者還包括哈佛醫(yī)學(xué)院李婉露博士、唐國(guó)勝博士、Carlos E. Garciamendez-Mijares, 本文通訊作者為哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Y. Shrike Zhang教授。

論文鏈接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adhm.202100380

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