華南理工大學邊黎明教授課題組《Nat. Commun.》：超結構動態水凝膠促進干細胞在三維環境中的力學傳感與分化
繼細胞可降解的水凝膠之后，由動態高分子網絡組成的水凝膠材料因其獨特的生物物理特征，而備受關注。一方面，這類動態水凝膠可以用作三維細胞培養材料，使得細胞在其內的黏附與鋪展等行為有可能不受材料降解的限制；另一方面，這類動態水凝膠獨特的力學性能，也給其實際應用帶來了便利，如其可注射與自修復性能，使得干細胞-水凝膠復合注射有望成為更加高效的治療手段。邊黎明教授團隊近年來提出主-客體大單體（Host-Guest-Macromer, HGM）策略，致力于新型動態水凝膠的開發，及其在干細胞培養與組織工程領域的應用。在其團隊早期的研究中發現，通過多重主-客體相互作用交聯的生物大分子，一方面具有足夠的力學穩定性，使其可用于長時間干細胞培養與研究，另一方面，受主-客體相互作用動力學行為（即主-客體包結絡合速率常數）的影響，該類細胞相容性良好的三維水凝膠表現出快速力學耗散，可注射和重塑形，以及允許快速細胞侵入等特點。在這一項新的研究中，該團隊與香港中文大學物理系的王一教授團隊合作，進一步探討了主客-體包結絡合的動力學特征對細胞行為的影響。
如圖1所示，為了單獨控制HGM動態水凝膠的生物物理特性，而不顯著改變其熱力學穩定性，該團隊設計了兩種客體（金剛烷ADA或膽酸CA）修飾的透明質酸（HA），即HA-ADA和HA-CA。同時，為了促進細胞黏附，這兩種HA都進行了RGD修飾。該研究發現，以HGM策略，通過可交聯b-環糊精（CD）與HA-ADA或HA-CA相絡合形成的主-客體大單體，可以通過光交聯制備包含干細胞的超分子水凝膠。CD-ADA和CD-CA主客體結合體具有相近的熱力學平衡常數（Keq），然而CD-ADA的動力學常數（kon, koff）遠高于CD-CA動力學常數。因此所得到的兩種主客體水凝膠（分別由CD-ADA和CD-CA結合體交聯）雖然表現出相近的靜態力學特征（如溶脹行為，儲能模量等），但同時展現迥異的動態力學特征（損耗模量），證明由CD-ADA交聯的水凝膠具有更高的動態性質。至關重要的是，在CD-ADA為交聯水凝膠中，干細胞表現出不同尋常的超快三維星狀鋪展（封裝后18小時）。而在CD-ADA為交聯水凝膠中，干細胞的三維鋪展則顯著較慢。這個發現表明主客體超分子水凝膠所含可逆交聯的動力學常數對封裝在水凝膠三維網絡中的干細胞的發育行為有著重要的調控作用。
圖1. 動態超分子水凝膠的構建及其力學性質和細胞鋪展行為。
進一步研究發現，由CD-ADA交聯的具有更高網絡動態性質的水凝膠，除加快細胞三維鋪展行外，還顯著增強干細胞在三維動態水凝膠中的機械力信號轉導，提高了細胞力學傳感轉錄因子YAP的細胞核轉運。通過計算機模擬（分子動力MD，動力學蒙特卡洛算法KMC），該研究也證實了動態水凝膠交聯動力學常數對細胞力學與三維鋪展的影響（圖2）。
圖2. 計算機模擬水凝膠中的動態交聯作用及其在細胞力學作用下的可逆絡合。
此外，該研究也發現，細胞對于動態水凝膠的生物物理動力學特征的感知與反應，也取決于生物大分子網絡結構的細胞黏附特征。只有當RGD通過共價鍵修飾的方式連接于水凝膠網絡中時，細胞的三維鋪展才會顯著受動態交聯性質的影響。而當RGD通過非共價的方式連接于水凝膠網絡中時，細胞則無法感知網絡的動態特性以進行快速三維鋪展（圖3）。
圖3. 動態水凝膠網絡的細胞黏附修飾及其對細胞三維鋪展的影響。
進一步的研究發現，結合快速可逆交聯與共價RGD修飾的動態水凝膠，對于干細胞的成骨分化具有明顯的促進作用，因此，有望實際應用于干細胞的分化調控以及新型組織工程材料的開發中。這項研究結果于近期以“Enhanced mechanosensing of cells in synthetic 3D matrix with controlled biophysical dynamics”為標題發表在《Nature Communications》上。
該工作第一作者為香港中文大學生物醫學工程系楊伯光博士與現時任職于瑞士聯邦材料科學與技術研究所的韋孔昌博士，通訊作者為邊黎明教授（2021年入職華南理工大學生物醫學科學與工程學院，現任特聘教授）與香港中文大學物理系王一教授。
文章鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-23120-0
邊黎明教授長期致力于發展先進納米材料與水凝膠材料在生物醫學領域的應用，并且逐漸建立了從基礎材料學，生物醫學研究到醫療應用研究的多方向的深度研究。邊教授課題組近期在高水平學術期刊發表多篇論文。
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