雖然當(dāng)前肺器官芯片模型已經(jīng)較為完善，但是大多數(shù)都集中在模擬上呼吸道，而現(xiàn)有的肺泡模型（包括肺泡芯片）和機(jī)體的肺泡在結(jié)構(gòu)、功能上都存在著本質(zhì)差異。哈佛醫(yī)學(xué)院Y. Shrike Zhang教授課題組利用反蛋白石原理，構(gòu)建了類生理結(jié)構(gòu)、會(huì)“呼吸”的三維肺泡結(jié)構(gòu)。肺泡內(nèi)壁附著肺泡上皮細(xì)胞，在周期性“擴(kuò)張-收縮”作用下，肺泡可吸入不同氣體如空氣、煙、新冠病毒等，根據(jù)細(xì)胞功能表達(dá)情況，可為肺相關(guān)疾病檢測(cè)提供快速、可靠和強(qiáng)大的體外分析平臺(tái)，是一種較低成本、有巨大潛力的新方法，有助于人們闡明肺部疾病的復(fù)雜病理生理機(jī)制以及加速肺部相關(guān)疾病的藥物研發(fā)。

在這個(gè)模型中，作者利用反蛋白石結(jié)構(gòu)和肺泡結(jié)構(gòu)的高度相似性，成功以GelMA為基質(zhì)，復(fù)刻了肺泡的三維結(jié)構(gòu)、細(xì)胞外基質(zhì)的理化性質(zhì)和力學(xué)性能等。同時(shí)，外圍的PDMS芯片不僅可以通過位于GelMA支架下方的微流控通道為其中的肺泡上皮細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)，實(shí)現(xiàn)氣-液培養(yǎng)模式，同時(shí)通過控制芯片單元兩側(cè)真空腔的運(yùn)動(dòng)，賦予了芯片呼吸的功能（圖1）。

圖1. 逆向工程的肺泡芯片示意圖。

為證明三維支架相對(duì)于二維表面培養(yǎng)的優(yōu)越性，作者從細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞活性、細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序等多個(gè)方面入手（圖 2），通過研究分析發(fā)現(xiàn)，這種和體內(nèi)更接近的三維結(jié)構(gòu)能夠?yàn)榉闻萆掀ぜ?xì)胞提供更好的微環(huán)境，更利于其生長(zhǎng)和功能化。

圖2. 2D和3D肺泡上皮細(xì)胞培養(yǎng)的對(duì)比。

在完成了肺泡芯片的研發(fā)之后，作者基于該芯片成功構(gòu)建了吸煙引起的肺急性損傷模型和偽新冠病毒感染模型（圖3）。在吸煙模型中，作者從不同的方面，包括細(xì)胞活性、上皮細(xì)胞之間緊密連接蛋白表達(dá)情況、細(xì)胞凋亡行為以及細(xì)胞因子蛋白表達(dá)等多個(gè)方面研究了吸煙行為對(duì)肺泡上皮細(xì)胞的損傷；在偽新冠病毒感染模型中，作者探究了幾種抗病物，包括阿莫地喹（amodiaquine）、瑞德西韋（remdesivir）和羥化氯喹（hydroxychloroquine）對(duì)于細(xì)胞病變的抑制作用。

圖3. 基于逆向工程的肺泡芯片的吸煙模型和偽冠狀病毒感染模型。

該文章以 “Reversed-Engineered Human Alveolar Lung-on-A-Chip Model”為題發(fā)表在美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊（PNAS）上。太原理工大學(xué)黃棣（訪問學(xué)者）、第九七一醫(yī)院劉挺挺（訪問學(xué)生）、東南大學(xué)廖俊龍（訪問學(xué)生）及哈佛醫(yī)學(xué)院Sushila Maharjan（博后）為論文的共同第一作者，通訊作者為哈佛醫(yī)學(xué)院Y. Shrike Zhang教授。論文其他作者還包括瑞士Ente Ospedaliero Cantonal/意大利Politecnico di Milano/意大利IRCCS Istituto Ortopedico Galeazzi的Matteo Moretti教授、復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院張煒佳教授、東南大學(xué)生物科學(xué)與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院院長(zhǎng)顧忠澤教授和英國(guó)諾丁漢大學(xué)Amir Ghaemmaghami教授等來自多個(gè)國(guó)家高校院所的研究人員。

論文鏈接：

https://www.pnas.org/content/118/19/e2016146118

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