浙江大學劉清君教授課題組AFM：無線無源柔性智能傷口敷料
皮膚、粘膜或器官組織的傷口會給患者帶來劇烈疼痛，甚至引發嚴重感染。如果缺乏適當護理，傷口極易被病原體侵入，阻礙愈合，遷延不愈。嚴重情況下，甚至可能會引發敗血癥等一系列并發疾患，進而危及生命。因此，對于傷口的及時監測和抗感染治療也就具有了非常重要的臨床意義。目前常用的智能傷口敷料，則往往僅局限于藥物的自發釋放，這類緩釋策略常因缺乏對傷口感染狀況相關參數如溫度、pH及尿酸等的實時監控，因而難以滿足按需給藥、精準治療的現實需求。因此，基于柔性電子穿戴式貼皮檢測與無線無源技術，開發一種既能實現傷口原位實時監測，又能精確控制藥物遞送，進行相關的抗感染治療，建立起一個貼皮式一體化的閉環反饋治療系統，對于該類疾病的檢測和治療無疑具有重要意義。
為了實現閉環的傷口監測和藥物遞送治療系統，劉清君教授團隊采用柔性電子加工技術構建了一種智能傷口敷料，通過集成溫度、pH、尿酸傳感器以及聚吡咯（PPy）包裹頭孢唑林鈉的藥物緩釋電極，結合近場通信技術（near field communication，NFC）實現了無線無源的傷口原位多參數實時監測以及電控抗生素釋放治療。
在該智能傷口敷料的設計中，采用了正反雙層結構以減小敷料尺寸。上層是集成有NFC模塊的柔性電路板，可以實現無線能量收集、多種電化學傳感方法、信號收集與處理，溫度傳感和藥物釋放控制等功能；下層為傳感電極和藥物控釋電極，用于實施傷口pH和尿酸的檢測，以及藥物釋放。采用帶有NFC模塊的智能手機靠近該貼片即可給傷口敷料無線供電、獲取檢測結果并根據檢測到的感染數據來控制藥物釋放，形成閉環。
圖1 無線無源的柔性閉環智能傷口敷料
電極陣列基于超薄柔性的polyimide（PI）基底構建而成，集成了尿酸、pH電化學傳感電極以及藥物緩釋電極。為了賦予電極陣列可拉伸性能，電極與金屬觸點之間的導線部分采用了可拉伸蛇紋形設計，并使用生物相容的PDMS（Polydimethylsiloxane）封裝。因此，電極陣列可以實現拉伸、彎折和扭曲等各種不同的形變，從而可以適應人體柔軟的皮膚界面，提供與傷口表面的舒適接觸。
圖2 柔性電極陣列的構建和修飾
通過進一步測試，表征了該智能傷口敷料的傳感特性，如圖3所示。分別通過差分脈沖伏安法和開路電勢法檢測了尿酸、pH傳感器響應隨濃度變化曲線。針對傷口滲出液存在的干擾物質的特異性測試以及線性擬合結果表明，兩種傳感器均具有良好的靈敏度及選擇性，其中尿酸檢測下限為3.11 μM；pH靈敏度為60.34 mV/decade，接近能斯特響應理論值。此外，集成的溫度傳感器能夠實時檢測傷口溫度變化，精度高達0.1℃。并同時研究了pH、溫度變化對尿酸檢測的影響，作為實際傷口尿酸監測的標定曲線。
圖3 尿酸、pH值和溫度傳感器的體外表征
電控藥物釋放模塊是利用帶正電的PPy膜包裹帶負電的藥物分子，當電極上施加負電激勵時，藥物分子會從PPy膜的主鏈上解離，并且在電場力和擴散作用下釋放到傷口滲出液中，達到治療傷口的目的。為了定量分析電控藥物釋放量，實驗采用熒光素鈉模擬電控藥物釋放過程，確定并選取-0.5 V作為電控藥物釋放的最佳電位。電控釋放抗生素類藥物頭孢唑林鈉實驗表明，100秒內電控釋放的頭孢唑林累積劑量約為自然藥物釋放量的5倍，證實了按需電控給藥的可行性。同時，通過體外的抑菌環實驗表明，電控藥物釋放的抑菌效果接近直接給藥，遠高于無電控對照組。
圖4 電控藥物緩釋
實驗通過金黃色葡萄球菌在小鼠體表接種感染，形成感染傷口動物模型，用于評估智能傷口敷料在實際傷口監測與藥物治療中的應用。如圖5所示，在9天的試驗周期之后，接受治療的實驗組傷口平均閉合率顯著高于對照組的傷口平均閉合率。同時，傷口的溫度、pH和尿酸監測結果也表明，給與電控藥物治療的大鼠其傷口感染參數恢復也更好。組織切片染色結果表明，實驗組的皮膚組織再生結痂更少而肉芽組織層更厚，證實了該智能傷口敷料對傷口恢復的積極促進作用。
圖5 傷口監測和感染治療的在體動物實驗研究
本研究提出了一種用于傷口監測與電控藥物釋放的閉環系統，其中多參數傷口檢測的結果不僅可以作為傷口輕重程度的有效評價手段，也可作為電控藥物釋放的有效指導，作為藥物治療結果的反饋評估。所建立的無線無源智能傷口敷料，為臨床智能傳感檢測與按需給藥反饋治療的一體化設計，提供了一個基于柔性電子的集成化設計范例。該基于近場通訊的無線無源即時方法，對于糖尿病壞疽、下肢靜脈潰瘍、壓瘡、嚴重燒燙傷等慢性傷口的穿戴式監測管理和精準治療具有重要臨床價值。
該研究成果以“Battery-Free and Wireless Smart Wound Dressing for Wound Infection Monitoring and Electrically Controlled On-Demand Drug Delivery”為題發表在期刊《Advanced Functional Materials》上。浙江大學博士許剛和浙江大學博士后盧妍利為共同第一作者，浙江大學劉清君教授為通訊作者。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1002/adfm.202100852
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