【背景介紹】

納米復合水凝膠已成為新型生物材料，并在生物醫學應用中引起了廣泛的研究興趣。將多種納米材料作為納米填料摻入軟聚合物基質中可增強水凝膠的物理，化學和生物學特性，從而形成具有改善的化學和生物學特性的納米復合水凝膠。然而，傳統的物理或化學交聯方法經常引起與納米復合水凝膠在制備，施用和隨后處置期間的毒性，生物相容性和環境問題有關的關注。

【科研摘要】

受自然生物學過程的啟發，研究人員越來越多地通過在水凝膠基質中摻入各種納米材料來減少傳統納米復合水凝膠的影響，研究了生物分子輔助的生物合成納米復合水凝膠的方法。最近，印度研究人員Sujoy K. Das在《Green Chemistry》上綜述了題為Biomolecule-assisted synthesis of biomimetic nanocomposite hydrogel for hemostatic and wound healing applications的論文。探索了納米復合水凝膠制劑的傳統化學和物理方法以及對環境的影響。系統地綜述了使用生物啟發方法制備納米復合水凝膠制劑的最新生物制備策略，并且也強調了與生物制備納米復合水凝膠在止血和傷口愈合應用中有關的最新進展。還討論了納米復合水凝膠的未來前景。本文深入探討了生態友好型生物啟發性策略的進展，該策略可用于止血和傷口愈合應用的納米復合水凝膠的生物加工。

【圖文解析】

1.介紹

“水凝膠”一詞最早是在1894年提出的，用于描述膠體凝膠。1936年，杜邦的科學家報道了聚（甲基丙烯酸2-羥乙酯）水凝膠的合成。只是在1950年代后期認識到配制仿生生物塑料材料的要求已針對各種應用，這些應用具有以下特征：（i）允許所需水分的結構;（ii）對正常生物過程呈惰性;以及（iii）對代謝物的滲透性。受這些要求的驅使，Danno10在1958年首次報道了由γ射線輻照合成共價交聯的聚乙烯醇（PVA）水凝膠。自成立以來，水凝膠發展迅速，取得了里程碑式的進步。圖1概述了水凝膠概念從1894年到智能納米復合水凝膠配制的最新進展。

圖1從其起源到當前發展的水凝膠時間表的示意圖。

2.納米復合水凝膠的合成

通常通過在納米材料存在下通過各種交聯過程在水性介質中使組成單體交聯以遞送聚合物納米復合水凝膠來合成水凝膠。

2.4.1化學交聯的納米復合水凝膠

納米復合水凝膠是通過使用有機交聯劑對聚合物進行化學交聯而制成的，由于共價鍵合，化學交聯的水凝膠通常是永久性的。因此，化學交聯的納米復合水凝膠表現出很強的機械性能。圖2給出了用于合成納米復合水凝膠的不同化學交聯過程的示意圖。納米復合水凝膠已通過以下化學方法進行了工程改造，例如：

圖2：通過化學方法制備納米復合水凝膠的傳統方法：（A）加成反應，（B）縮合反應，（C）醛交聯，（D）自由基交聯和（E）光聚合。

2.4.1.2納米復合水凝膠工程的物理方法

物理膠凝作用是通過交聯過程來識別的，該交聯過程將聚合物溶液可逆地轉化為凝膠。非共價相互作用，例如范德華相互作用，氫鍵，離子相互作用，結晶，疏水相互作用，靜電相互作用或它們的組合，通過聚合物的物理交聯，將其用于合成納米復合水凝膠。物理交聯的凝膠是可逆的，因此水凝膠具有刺激性，可以通過改變pH，溫度和離子相互作用等物理條件來分解。由于聚合物和納米顆粒之間的非共價相互作用，納米復合水凝膠大多表現出自我修復能力，其中斷裂或割傷可通過在整個表面上重新形成鍵來自動修復。圖3表示通過物理方法制備合成水凝膠的不同常規方法的示意圖。

圖3制備納米復合水凝膠的各種物理方法：（A）范德華相互作用，（B）氫鍵，（C）離子交聯，（D）結晶，（E）嵌入，（F）自組裝 （G）主客反應。

3.常規納米復合水凝膠的潛在毒性作用

通過上述化學或物理方法配制納米復合水凝膠的最新技術進展用于各種目的，但是由于對環境和人類健康的潛在毒性作用，合成方法受到許多限制。為了使納米復合水凝膠的潛在毒性影響最小化，需要通過“生命周期評估”對納米復合水凝膠產品的可持續性進行評估，該評估在產品生產，應用和最終處置的各個階段進行。納米復合水凝膠的合成使用不同類型的單體和/或聚合物，溶劑，交聯劑和納米材料。因此，對納米復合水凝膠的“生命周期評估”研究涉及聚合物基質的制備過程，溶劑和交聯劑的性質，納米材料的合成，溶劑的消耗，溫度和能量，納米復合水凝膠的制備方法以及最后的過程。水凝膠的穩定性和生物降解性。

有毒化學藥品在水凝膠表面的吸附也構成了一個主要缺點。并且限制了納米復合水凝膠在生物醫學領域的潛在應用。例如，需要Cu²⁺離子來催化不同的聚合反應，并且難以去除有毒的Cu殘留物。因此，該方法不適用于生物醫學應用的納米復合水凝膠的制備。除此之外，共價交聯的水凝膠具有較高的機械穩定性和耐用性，并且降解速度往往非常緩慢。由于生物降解性差，持久性納米復合材料會積聚在水中納米粒子在其預期用途后會在更長的環境中使用，并且納米顆粒廢物會對生物體和環境產生有害影響。因此，此類納米復合水凝膠所產生的毒性作用是納米復合水凝膠整體的共同努力或來自將單個化學物種/納米材料/副產品排放到環境中（圖4）。

圖4納米復合水凝膠在合成，應用和處置的不同階段可能產生的毒理學影響。

另一方面，制備納米復合水凝膠的物理方法大部分是環境友好的。 但是，不受控制的凝膠化和不良的組織停留時間限制了它們的應用。

Eckelman和Graedel比較了64個國家/地區的銀排放概況，并記錄了垃圾填埋場產生的最高銀含量。雌性黑頭min魚（Pimephales promelas）暴露于PVP涂層的AgNPs和AgNO₃后的轉錄分析研究表明，肝和腦組織中的受體和毒性途徑受到顯著影響。相對于對照，差異基因表達揭示了暴露于PVP-AgNPs或AgNO3后基因的上調和下調（圖5A）。

圖5常規納米復合水凝膠的潛在毒性作用

4.仿生納米復合水凝膠的生物分子輔助制備

“生命周期評估”研究與嚴格的環境法規一起，尋求確定納米復合水凝膠產品可持續發展的新方法。因此，生物分子輔助的仿生納米復合水凝膠的制備因其簡便且環保的方法而受到廣泛關注。已經針對這種納米復合水凝膠使用了不同的生物分子，例如多糖，蛋白質，肽，核酸和其他小生物分子，開發了多種方法，例如主客體相互作用，原位接枝，自由基聚合和非共價相互作用。由于衍生自植物或動物組織的天然生物聚合物是可生物降解的，生物相容的且無毒的，因此生物分子輔助的納米復合水凝膠的制備在制備可持續的納米復合水凝膠中已引起越來越多的關注。圖6提供了納米復合水凝膠制劑的生物分子輔助生物啟發方法的示意圖。

圖6是制備納米復合水凝膠的各種生物分子輔助的生物啟發方法的示意圖。

4.1多糖基納米復合水凝膠的制備

多糖是由通過糖苷鍵結合在一起的單糖單元組成的長鏈碳水化合物分子。許多多糖，例如幾丁質（Ch），殼聚糖（CS），纖維素（Cel），海藻酸鈉（SA）和/或海藻酸鈉（Alg），κ-角叉菜膠（κ-CA），淀粉等，已被廣泛使用。在過去的幾年中探索了通過生物啟發的方法制造納米復合水凝膠的方法。

Das等人報道了采用安全設計原理而不使用任何刺激性化學物質的CS增強rGO–AgNP–聚l-賴氨酸（CSGAP）水凝膠的制備（圖7A）。CSGAP納米復合水凝膠是通過三步法制備的。在第一步中，使用原位微波還原GO和AgNO3反應混合物合成了石墨烯-銀（rGO-AgNP）納米復合材料。第二步，使用戊二醛作為間隔基，通過席夫堿反應，通過聚陽離子肽（如聚-1-賴氨酸（PLL））將合成的rGO-AgNP納米復合材料官能化。

圖7（A）為殼聚糖增強的石墨烯-銀-聚賴氨酸納米復合水凝膠的制備示意圖。（B）金屬硫化物-蛋白質納米復合水凝膠。（C）DNA /LAPONITE?多功能可注射納米復合水凝膠。（D）多巴胺誘導的AuNW水凝膠。

5.基于生物聚合物的納米復合水凝膠的特殊性能

生物組織的機械和物理化學性質在其生理性能中起重要作用。 例如，軟骨組織需要高韌性和低摩擦以維持連續壓縮并減少骨骼運動的摩擦。另一方面，肌肉和皮膚柔軟而有彈性，可以引導并順應骨骼的運動。為了模擬生物硬組織，已開發出具有優異機械和粘合性能的納米復合水凝膠。最常研究的物理化學性能是機械，粘合，自愈和剪切稀化性能（圖8），從而提高了其在水中的適用性。生物醫學和生物工程領域。作者下面討論具有特殊性質的納米復合水凝膠的代表性例子。

圖8基于生物分子的納米復合水凝膠的理化性質。

5.5刺激響應性納米復合水凝膠

5.5.1生物聚合物基納米復合水凝膠的pH響應特性

pH響應納米復合水凝膠的制備在藥物遞送應用中具有重要意義。用PVA和硼砂增強的MFC納米復合水凝膠具有自愈性和pH響應特性。MFC/PVA/硼砂水凝膠在溶液的不同pH值下會發生可逆的溶膠和凝膠狀態（圖9A）。由于PVA或MFC的羥基與硼酸根離子之間可逆的二元醇絡合，因此MFC/PVA /硼砂水凝膠隨pH值的變化表現出對pH敏感的溶膠-凝膠轉變行為。

圖9基于生物分子的納米復合水凝膠的刺激響應特性

6.納米生物復合水凝膠的生物醫學應用

納米復合水凝膠已被證明在各種生物醫學應用中具有廣闊的發展潛力。除了學術和學術前景外，納米復合水凝膠的研究，尤其是止血和傷口愈合方面的研究，有望帶來巨大的經濟利益。

6.1用于止血的納米復合水凝膠

受傷部位的失血會導致組織發病和與事故有關的死亡。因此，為了減少戰場和平民事故中的死亡率和醫療費用，在傷口處止血是最重要的問題。止血是在受傷情況下血液凝結的生理過程，當組織損傷暴露組織因子從而引發凝血因子以產生凝血酶和纖維蛋白時，血液凝結就開始了。

Gaharwar等人報道了用于止血應用的可注射明膠-LAPONITE?納米復合水凝膠的配方。將LAPONITE?納米顆粒混入明膠中改善了水凝膠的生理穩定性，可注射性和止血性能。明膠-LAPONITE?水凝膠的止血能力通過體外血液凝固試驗評估。結果表明，通過增加明膠水凝膠中二氧化硅納米板的濃度可以減少凝血時間。與所有其他配方相比，由2.25wt％明膠和6.75wt％LAPONITE?（9NC75）配制的納米復合水凝膠具有卓越的止血性能（圖10A）。據推測，納米復合水凝膠的表面電荷在增強明膠-LAPONITE?水凝膠的止血活性中起著至關重要的作用。硅酸鹽納米板的帶電表面與血漿蛋白和血細胞相互作用，從而增加了納米復合水凝膠周圍血液成分的濃度。這導致了凝血因子的激活，從而加速了凝血。

圖10（A）含有合成硅酸鹽盤和明膠的納米復合可注射水凝膠的止血活性。（B）水凝膠敷料在缺血性兔耳中的傷口愈合。

參考文獻：doi.org/10.1039/D0GC03010D

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